Advanced Healthcare Materials｜鄭重陽/黃海龍團隊合作開發光-熱-電同步響應性能的精準控溫光熱水凝膠

【研究背景介紹】

光熱療法（Photothermal Therapy, PTT）已成為一種極具前景的腫瘤輔助治療手段^[1]。PTT對腫瘤病損具備優異的時空特異性，將光能轉化為局部的高溫從而消融腫瘤細胞。然而，光熱治療具有明顯的劑量依賴效應，不精確的溫度控制這可能觸發一系列生物學反應，最終影響治療結果^[2]。例如：升溫不足可能促進腫瘤的耐熱性，誘導受損蛋白的快速修復，導致腫瘤抗性；相反，過高的升溫除可能對正常組織造成傷害，還會導致腫瘤成分的快速釋放而加速腫瘤的快速擴散^[3]。這強調了在PTT過程中需要將溫度嚴格控制在在精確的范圍內，以獲得有效的腫瘤消融和光熱誘導副作用之間的最佳平衡。因此，設計一種具備光-熱-電快速響應特性的PTT平臺，以實現同步和精確的溫度監控和調節是目前的迫切需要。這種受控的熱調節不僅有望提高PTT的效果，還能激活先天和適應性抗腫瘤免疫反應，從而協調免疫治療策略，改善患者的復發和預后。

【論文概要】

2024 年 6 月 18 日，上海交通大學附屬第九人民醫院張志愿院士/鄭重陽/黃小娟課題組、中國科學院上海應用物理研究所黃海龍課題組合作在 Advanced Healthcare Materials 上發表題為“Thermoelectric-Feedback Nanocomposite Hydrogel for Temperature-Synchronized Monitoring and Regulation in Accurate Photothermal Therapy”的研究。該研究開發了一種具備光-熱-電同步響應性能的鈷基納米復合水凝膠（PTE-Co@CS），不僅具備出色的光熱轉換效率(73.46%)，而且對光熱誘導熱增量具有快速的熱電響應特性。水凝膠的光熱升溫與電阻變化具有即時對應的線性關系（R²=0.99919），因此通過讀取電信號即可精確監測和控制PTT溫度。

【結果分析與闡述】

最近，如何精確調節治療溫度已經在PTT領域獲得大量關注。目前有許多方法被提出以實現精準控溫，如改變照射功率密度和照射時間、開發熱變色材料以及調節光熱劑劑量以控制溫度升高等方法來進一步優化治療效果。然而，當前多數研究中使用的方法主要依賴于紅外熱成像來監測PTT期間的溫度，這種測溫手段的實時響應性和靈敏度存在一定不足，無法準確衡量腫瘤組織內部的熱動態變化。這種溫度精度不足，可能無意中導致不良治療結果，從而對PTT后癌癥復發的長期控制造成負面影響。因此，目前迫切需要設計一個集成了快速響應光敏劑的先進PTT平臺，以實現同步和精確的溫度監控和調節。這種受控的熱調節不僅能提高PTT的效果，還能激活先天和適應性抗腫瘤免疫反應，從而協調免疫治療策略，改善患者的復發和預后。

在本研究中，合作研究團隊引入了傳感器技術，設計了一種創新性的具備光熱電同步響應性能的的鈷基殼聚糖納米復合水凝膠（PTE-Co@CS）。PTE-Co納米顆粒的引入賦予了PTE-Co@CS水凝膠多個優點，包括多功能且堅固的框架、可觀的靈活性和強度，以及可靠的電化學響應性。此外，PTE-Co@CS展示了良好的生物相容性，無論是體外還是體內都具備良好的生物相容性。水凝膠的迅速光熱電動態確保了與電阻變化的即時對應。這種特性使得溫度與電阻變化之間存在可靠的的線性關系，允許通過電信號監控來定性和定量控制PTT溫度，從而實現同步監測和調節。作為一個多功能平臺，它有潛力提高先進PTT治療方式的治療效果。（圖1）

圖1. PTE-CO@CS納米復合水凝膠的制備及功能性示意圖。

研究團隊針對PTE-Co@CS水凝膠的生物相容性進行了體外和體內評估。針對PTE-Co@CS的血液相容性評估結果顯示，PTE-Co@CS不會引起明顯的溶血現象（圖2a-b）。此外，PTE-Co@CS的細胞相容性活/死染色結果顯示，HaCaT細胞與PTE-Co@CS-3共培養后，不會引起明顯的細胞死亡（圖2c）。此外，還利用CCK-8法和流式細胞術測定了PTE-Co@CS水凝膠，對HaCaT細胞的影響可以忽略不計。此外，研究人員建立了皮下植入小鼠模型來評估PTE-Co@CS的體內生物相容性結果顯示，PTE-Co@CS具有良好的相容性是一種適用于生物醫學應用的納米復合水凝膠圖（2d-e）。

圖2. PTE-Co@CS水凝膠的體外及體內生物相容性。

研究人員進一步對PTE-Co@CS的光熱電特性進行了研究（圖3a）。初步證實了在808nm紅外激光的激發下PTE-Co@CS的具備光熱升溫及熱電效應。當PTE-Co@CS-3暴露于不同功率密度的808納米激光照射（0.2、0.33、0.5、0.72和1W/cm2）5分鐘后，ΔT分別達到14、21和59°C。此外，PTE-Co@CS-3的光熱轉換效率被計算為73.46%，證實了其出色的光熱效能。進一步使用精密LCR表進行了熱電效應測量結果顯示，在增加的激光功率密度下，PTE-Co@CS-3的電阻分別在0.2和0.72W/cm2時下降了100和300Ω，表明PTE-Co具有良好的光熱電特性（圖3b-e）。并且對光熱升溫及電阻下降進行線性擬合后發現證明ΔT與ΔR之間有極好的線性相關性，R2值為0.99919（圖3b-f）。除此之外，PTE-Co@CS的光熱電特性還具有比紅外測溫更好的響應性及靈明度（圖3G）、和穩定性（圖3h、i）。

圖3.PTE-Co@CS體外光熱電性能及靈敏度穩定性監測。

隨后，為了評估PTE-Co@CS在輔助治療情景下的光熱電效能，水凝膠被植入BALB/c小鼠背部皮下，并接受了808納米激光照射（圖4A）。在0.5和1.00 W/cm2的激光照射5分鐘后， PTE-Co@CS的溫度分別增加了20°C和38°C。接著，評估了PTE-Co@CS-3的體內熱電效應，顯示在不同功率密度下的光熱過程中ΔR平穩下降。此外， PTE-Co@CS在0.5 W/cm2激光照射5分鐘下ΔT與ΔR之間的出色線性相關性（R2=0.99866），證明了體內也保持了PTE關系（圖4b-d）。另外，PTE-Co@CS水凝膠的體內靈敏度及穩定性測試結果顯示其具有出色的靈敏度：在僅0.5秒的照射后，ΔR就表現出明顯的變化，而ΔT保持不變（圖4e）。在體內20秒的激光照射后，隨著激光功率密度的增加，PTE-Co@CS-3的ΔR呈階梯式下降（圖4f）。證實了PTE-Co@CS-3在模擬的PTT條件下具有可靠的PTE穩定性和高響應性。

圖4. PTE-Co@CS體內光熱電性能及靈敏度穩定性監測。

【文章結論與討論】

研究團隊設計了一種創新的光熱電鈷摻雜殼聚糖納米復合水凝膠，該水凝膠在腫瘤光熱治療中展示出了極具前景的潛力。通過將納米光敏劑PTE-Co均勻整合到殼聚糖水凝膠基質中，PTE-Co@CS展現出出色的機械靈活性和強度，卓越的光熱轉換能力以及快速的熱電響應。水凝膠誘導的熱增量為PTT提供了合適的治療溫度區間，其迅速的光熱電響應性能確保了溫度變化與電阻變化的即時對應，這對于實時溫度監控至關重要。此外，PTE-Co@CS在體外和體內展示了卓越的生物相容性，這對于臨床轉化至關重要。水凝膠的固有屬性和性能突顯了其作為先進PTT平臺的潛力，增強治療效果并避免因過高的激光功率密度和高熱而通常會對健康組織造成的損傷。然而，研究團隊缺乏對于不同溫度下PTT對腫瘤的殺傷、輔助治療抑制腫瘤復發及誘導抗腫瘤免疫的討論。需要在后續工作中應用這一PTT平臺展開精準控溫誘發免疫反應抑制腫瘤復發相關機制探索。

原文鏈接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adhm.202401609

【作者及課題組簡介】

上海交通大學附屬第九人民醫院碩士研究生許弘弢和中國科學院上海應用物理研究所黃剛為本論文的共同第一作者。上海交通大學附屬第九人民醫院碩士研究生程瀚及湖州師范學院附屬第一人民醫院李方杰醫師為本文的研究工作做出了重要貢獻。上海交通大學附屬第九人民醫院張志愿院士為本文研究提供指導和資金資助。中國科學院上海應用物理研究所黃海龍及上海交通大學附屬第九人民醫院黃小娟、鄭重陽為該論文的通訊作者。課題受到國家自然科學基金、上海市口腔疾病臨床醫學研究中心、上海市臨床重點專科、上海市重中之重研究中心、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程項目資助。

【參考文獻】

[1]??????? LI J, ZHANG W, JI W H, et al. Near infrared photothermal conversion materials: mechanism, preparation, and photothermal cancer therapy applications [J]. Journal of Materials Chemistry B, 2021, 9(38): 7909-26.

[2]??????? XIN Y, SUN Z, LIU J, et al. Nanomaterial-mediated low-temperature photothermal therapy via heat shock protein inhibition [J]. Front Bioeng Biotechnol, 2022, 10: 1027468.

[3]??????? HAN H S, CHOI K Y. Advances in Nanomaterial-Mediated Photothermal Cancer Therapies: Toward Clinical Applications [J]. Biomedicines, 2021, 9(3).