雙位點仿生學：特應性皮炎的催化療法《JACS》
中國科學院院士施劍林院士、逯向雨助理教授、李斌教授、董海青團隊在《美國化學會志》（Journal of the American Chemical Society）發表題為“Dual-Site Biomimetic Cu/Zn-MOF for Atopic Dermatitis Catalytic Therapy via Suppressing FcγR-Mediated Phagocytosis”的研究論文。該研究模仿天然CuZn-SOD，提出雙位點仿生學的概念，開發雙位點仿生催化劑Cu/Zn-MOF，可以有效緩解特應性皮炎癥狀。
特應性皮炎（AD）是一種慢性、復發性、炎癥性皮膚病，其特征是頑固性瘙癢和皮膚屏障功能障礙。成年人AD患病率在4.4%至16.1%之間，在兒童中高達20%，疾病負擔在非致命皮膚病中排名第一。活性氧（ROS）水平升高是導致AD病程遷延的重要原因，因此清除ROS是AD的關鍵治療目標。
作為對抗ROS的第一道防線，超氧化物歧化酶（SOD）是保護細胞免受有毒超氧自由基侵害和調節炎癥反應的關鍵酶。作為SOD典型的代表，CuZn-SOD表現出強大的抗氧化活性，然而其在AD病灶中表達不足。基于此，研究團隊報道了一種受CuZn-SOD雙金屬活性位點啟發設計合成的催化劑Cu/Zn-MOF。基于其與CuZn-SOD相似的雙金屬位點，Cu/Zn-MOF表現出優異的類SOD活性，有趣的是，其還具有類谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）、硫氧還蛋白過氧化物酶（TPx）和抗壞血酸過氧化物酶（APx）活性，可清除過量ROS，包括超氧陰離子（O2??）和過氧化氫（H2O2）。與臨床藥物哈西奈德溶液（HS）相比，外用Cu/Zn-MOF更有效地治療AD。轉錄組測序及生物信息學分析發現，Cu/Zn-MOF通過抑制FcγR介導的吞噬信號途徑發揮抗炎癥作用，減少了ROS在AD中的持續積累，最終抑制了疾病的進展（圖1）。
圖1.雙位點仿生Cu/Zn-MOF用于催化治療特應性皮炎的示意圖。
文章要點：
（1）材料的構建：CuZn-SOD中的Cu與四個N原子配位，Zn與三個N原子和一個O原子配位，Cu和Zn之間由五元咪唑環橋連，距離為～6.3 ?。因此，具有類似結構的催化劑可能成為CuZn-SOD的模擬物。基于以上考慮，研究人員利用Cu離子、Zn離子與2-甲基咪唑，制備雙位點仿生催化劑Cu/Zn-MOF。
對Cu/Zn-MOF進行形貌、元素分布、XRD和X射線吸收精細譜等技術表征，Cu/Zn-MOF具有均勻分散的十二面體結構，與ZIF-8晶體特性相似，此外Cu和Zn以單原子的形式均勻分布于材料中。同時，Cu/Zn-MOF中的Cu和Zn均與四個N原子配位，且Cu和Zn之間由咪唑環橋連，距離為～5.98 ?。因此，Cu/Zn-MOF和CuZn-SOD中的Cu和Zn表現出相似的配位環境。
（2）抗氧化酶活性表征：采用酶標儀及紫外可見光譜等技術證明表征Cu/Zn-MOF具有優異的SOD樣活性，置于室溫下活性至少維持一年且活性優于二氧化鈰，因此能高效催化O2??清除。此外，Cu/Zn-MOF還具有GPx，TPx和APx樣活性，促進H2O2清除。利用DFT理論計算，對Cu/Zn-MOF四種抗氧化酶樣活性的潛在反應機制進行了探索，并證明雙位點仿生催化劑Cu/Zn-MOF的抗氧化酶樣活性優于單位點的Cu-MOF與Zn-MOF。
（3）細胞層面有效性：應用多種細胞模型，在體外模擬AD炎癥狀態，證明了Cu/Zn-MOF有效逆轉炎癥及ROS水平的增加。
（4）動物層面治療有效性：建立AD樣小鼠模型，相比臨床一線用藥HS，Cu/Zn-MOF更有效地減輕AD樣小鼠癥狀，優勢在于減少表皮過度增生、保護皮膚屏障功能、減少炎癥浸潤和氧化損傷，并具有良好的生物安全性。
機制研究中，利用轉錄組測序及生物信息學分析確定在Cu/Zn-MOF治療過程中，FcγR介導的吞噬信號與ROS清除相關。外用Cu/Zn-MOF可通過上調信號負向調控蛋白FcγRIIB、SHP-1和SHIP-1的水平，進而抑制FcγR介導的吞噬信號，發揮ROS清除效果。
總之，雙位點仿生催化劑Cu/Zn-MOF為特應性皮炎提供了安全有效的催化治療模式，此外，所呈現的雙位點仿生學（TSB）概念有望促進多位點仿生學（MSB）的發展。
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