鋰穩定情緒之謎有望破解

材料牛注：鋰是治療重度躁郁癥患者的主要藥物，能夠有效地穩定情緒，但其作用機理始終未能明確。近日，美國馬里蘭大學的研究人員提出了鋰的生物活性形式的一種新的分子模型，該模型提供了一種全新的視角，幫助人們更好地認識鋰發揮穩定情緒作用的機理。

美國心理健康研究中心（The National Institute of Mental Health）的研究表明：新的模型或將揭示一種復雜的相互作用機理，通過這種相互作用鋰可以緩和狂躁和低落的感覺，這對于占全美人口2.6%的躁郁癥患者而言將是一個好消息。鋰的生物活性形式的新分子模型或許能將以前藥物研究時獲得的一些看似毫不相關的研究結果聯系起來。

通過一系列的核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance ，NMR）實驗，美國馬里蘭大學生物科學與生物技術研究所（The Institute for Bioscience and Biotechnology Research ，IBBR）和生物醫學工程與技術研究中心（The Center for Biomedical Engineering and Technology ，BioMET）的科學家提出了鋰的生物活性形式的一種全新的分子模型，并將其發表在最新一期的Biophysical Journal。同時，他們提出了相應的證據，證明這種具有生物活性的新形式能夠顯著延長腦神經細胞中信號通路的活性時間，并且能夠將以前藥物研究時獲得的一些看似毫不相關的研究結果聯系起來。

盡管鋰并不是對所有病人都有效，但無可否認鋰依然是治療重度躁郁癥患者的主要藥物，也是美國精神病學會（The American Psychiatric Association）的推薦治療藥物。1970年美國食品和藥物管理局（The Food and Drug Administration）正式承認鋰能夠作為一種長期治療藥物，但將近五十年后的今天，鋰鹽在人腦中發揮作用的機理仍舊是一個充滿爭議的問題。

研究團隊的成員認為：新的分子模型提供了一個全新的視角，這個視角有助于加速相關領域的研究，包括確定鋰的生化投放目標以及藥物使患者產生積極心理作用的路徑。這個模型還有助于指導設計和鋰一樣有效但副作用更小的新型精神障礙治療藥物。

美國國家標準與技術研究所（National Institute of Standards and Technology ，NIST）和馬里蘭大學的聯合研究所——生物科學與生物技術研究所（The Institute for Bioscience and Biotechnology Research ，IBBR）生物分子結構與功能課題組（The Biomolecular Structure and Function Group）的帶頭人、NIST的研究員John Marino表示：“目前為止沒有人發現鋰在蛋白質上結合并發揮藥物作用的位點，也就是說我們依然不具有一個可以用于引導藥物研發的清晰目標。”Marino的團隊發現的藥物作用靶心也并不是我們通常所認為的結合位點。

Marino進一步解釋道：“在我們的模型里面，鋰更像是某種力量倍增器。”它溫和而有效地影響了大量磷酸鹽和鎂的分子復合物的數量和種類。某種意義上說，鋰就像是控制這些功能各異的復合物發揮作用的協調者。

在這些復合物當中，無所不在、影響最大的恐怕是三磷酸腺苷（ATP）了，三磷酸腺苷被稱作身體的“化學燃料”，同時它也是細胞中一種必不可少的信號傳遞媒介。一般而言，當帶正電荷的鎂離子與ATP結合時細胞才能利用其中儲存的能量，因此ATP是絕大多數生物功能和過程得以實現的先決條件。

鋰離子對磷酸鹽化合物有一定的吸引力，包括ATP以及酶等消耗或生產ATP的蛋白質。在早期研究的基礎上，一些科學家提出鋰可能與鎂形成競爭關系，進而取代鎂，阻礙酶發揮作用，但是目前為止這個結論沒有得到充分的實驗結果支持。

在最新的研究中，研究人員在開展實驗時提出了一項假設，認為鋰能夠與磷酸鹽復合物中的鎂共存甚至發揮協同作用。在一系列的核磁共振實驗中，研究人員利用醫院和診所中用于產生MRI圖像的原子的相同磁學性能進行實驗。研究人員已經收集到了一些有力證據，證明鋰離子可以與鎂離子以及磷酸鹽形成緊密聯系而不是競爭關系。

在與正常劑量水平相一致的濃度下，研究人員發現鋰離子被ATP-鎂復合物吸引并趨向于形成新的ATP-鎂-鋰復合物。研究人員指出，這種復合物或許會對ATP在腦以及身體其他部位的功能產生影響。Marino更表示，鋰、鎂和磷酸鹽三者之間的相互作用可能為以前的一些研究提供了普遍聯系，這些研究證明了許多表面看起來毫不相干的酶是鋰離子的作用對象。

在神經元表面，鋰、鎂和磷酸鹽間的相互作用具有非常重要的意義，因為神經元表面含有各種各樣用于與ATP結合的、不同的細胞表面受體。為了探究這一可能性，研究人員將小鼠神經細胞分別暴露在僅含有ATP、鎂離子、鋰離子的溶液以及它們的混合溶液中。在每種溶液中，他們都監測了某種ATP受體打開通道讓鈣離子流進入神經元的行為，這是神經信號傳遞過程中一種關鍵的活性。上述各組平行實驗確保了初始響應是相同的。然而實驗結果表明，ATP-鎂-鋰復合物能使ATP受體的活性維持更長時間，約為僅ATP-鎂復合物作用下ATP受體維持活性時間的1.4倍。這種持續時間更長的信號響應是否是鋰具有情緒穩定作用的重要原因，仍有待考究。假設答案是肯定的，這種延長的信號發揮相應作用的具體過程也需要科學家長時間的研究與論證。

“我們并不認為故事到這里就結束了，事實上，我們認為可能還有很多不同的可能性存在，”Marino表示，“但不能否認這種物理模型確實提供給我們一種很有趣的新方式，這種方式幫助我們更好地觀察和了解鋰的生物活性形式，特別是當它與鎂通過和含磷酸鹽的配體共同結合，而影響細胞受體和酶的功能的過程。”

參考原文鏈接：New model may help solve the mystery of how lithium stabilizes moods。

文獻鏈接：A Molecular Model for Lithium’s Bioactive Form。

本文由編輯部黃語嫣提供素材，丁琬芝編譯，萬鑫浩審核，點我加入材料人編輯部。