Adv. Mater. 釓雜化等離子體金納米復合體增強多模式造影導向治療中的腫瘤內部藥物滲透

【引言】

基于納米技術的腫瘤造影，尤其是多模式造影導向的化療研究，近年來可以說是發展迅速。為了增強藥物在腫瘤區域的積累，研究人員制備和設計了許許多多納米藥物，通過調控尺寸、形狀、表面電荷及親水等物理化學性質來提高藥物在體內的治療效果。但是，由于蛋白環（protein corona）的遮蔽效應以及腫瘤的異質性，納米藥物的體內性能總是不盡人意。

【成果簡介】

2016年8月26日，Advanced Materials網站在線發表了題為”Gd-Hybridized Plasmonic Au-Nanocomposites Enhanced Tumor-Interior Drug Permeability in Multimodal Imaging-Guided Therapy”的文章。該文章的第一作者是國家納米科學中心的Jing Wang，通訊作者為國家納米科學中心的趙宇亮教授。這篇文章介紹了一種新型納米復合材料藥物載體NC-DOX。這種載體整合了多項功能，包括加熱控制、體內追蹤、藥物負載以及腫瘤靶向。

納米中心的研究人員設計的新型釓雜化等離子體金納米復合體，是基于介孔二氧化硅包覆的金納米棒，并負載有釓-檸檬酸鹽復合物和抗癌藥物阿霉素。高載荷的釓離子可以提高生物造影的靈敏度，而紅外光的溫和升溫效應可使藥物的富集增強2.8-3.9倍。此外，透明質酸（HA）的靶向改性也可有效提高MDA-MB-231 細胞對NC-DOX的吸收作用。該納米復合材料可結合包括CT在內的多種造影技術，實現有效的癌癥診療一體化。

【圖文導讀】

方案1：釓雜化等離子體金納米復合體在多模式造影癌癥治療中可增強在腫瘤區域的滲透能力

在近紅外激光的照射下，納米復合體溫和升溫到42-43℃，并有效增強藥物在腫瘤的富集及驅使藥物進入到腫瘤的間質區域（ininterstitial space）。此外，在復合體外層包覆一層透明質酸外殼，可以利用腫瘤微環境中濃度過高的透明質酸酶實現酶響應的藥物釋放。這種復合材料可同時滿足CT、MRI、光聲（PA）造影治療、同步輻射X射線熒光（SR-XRF）以及同步輻射掃描透射X射線顯微學（SR-STXM）等造影治療技術的要求，實現高靈敏度造影從而提高癌癥治療效果。

圖1：納米復合材料的制備和表征

(A)高載荷量DOX和HA改性的釓雜化金納米復合材料的合成步驟；
(B)納米復合材料的TEM圖像；
(C)Si、O、Au及Gd的HAADF-STEM圖像和元素分布表征；
(D)在不同pH值（4.5、6.0、7.4）下，有/無激光照射（808nm，1W cm-2）的藥物釋放；
(E)在不同pH值（4.5、6.0）下，有/無透明質酸酶（0.5mg mL-1）的酶響應藥物釋放。

圖2：MDA-MB-231以及MCF-7細胞的細胞毒性、細胞攝取以及胞內定位實驗

(A)HA靶向增強納米復合材料（NCs）的細胞內化作用；

(B)24小時培養時間的NCs細胞毒性；

(C)DOX（紅色）和溶酶體（綠色）胞內定位情況；

(D)基于釓的SR-STXM圖像；

(E)培養時間不同（30min, 3h, 12h）的MDA-MB-231細胞TEM圖像（NCs的濃度為70μg mL?1）。

圖3：腫瘤診斷的電子計算機斷層掃描（CT）以及磁共振（MRI）T1加權像

(A)未實施注射的腫瘤小鼠CT圖像；

(B)實施注射5分鐘后的腫瘤小鼠CT圖像，標注部分為血管造影（1為腔靜脈；2為腎血管；3為腫瘤表面血管）；

(C)實施注射5分鐘后的腫瘤小鼠CT圖像，對比度降低使得腫瘤內部血管成像更加清晰（4為腫瘤內部微血管）；

(D)釓濃度不同的NCs的磁共振T1加權像；

(E)釓濃度不同的Gd-DTPA的磁共振T1加權像；

(F)注射NCs前后腫瘤小鼠的冠狀面磁共振T1加權像；

(G)注射NCs前后腫瘤小鼠的橫斷切面磁共振T1加權像。

圖4：等離子體納米復合材料的溫和熱效應增強藥物在腫瘤內部的滲透

(A)有無激光照射的NCs體內光聲成像；

(B)有無激光照射的模型小鼠腫瘤區域的平均光聲信號強度；

(C)利用電感耦合等離子體質譜儀（ICP-MS）準確定量腫瘤內的金元素；

(D)腫瘤最大橫斷面處的金和釓的SR-XRF元素分布；

(E)以0.8毫米為半徑差做同心圓將腫瘤分成六部分，以此表現納米材料的滲透效果；

(F)冷凍腫瘤的免疫熒光圖像；

(G)治療期間腫瘤體積生長曲線；

(H)利用腫瘤質量表示的抑制腫瘤活動直方圖。

文獻鏈接：
Gd-Hybridized Plasmonic Au-Nanocomposites Enhanced Tumor-Interior Drug Permeability in Multimodal Imaging-Guided Therapy（Adv. Mater., 2016, DOI: 10.1002/adma.201603114）

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