Nat. Mater. 硬質納米材料（hard-nanomaterial）在機體傳輸的特性

【引言】

設計納米材料診療工具在生物工程和納米技術領域一直都受到很大的關注，納米材料在生物醫學的應用將在人類重大疾病的診療方面帶來巨大的突破，如癌癥，糖尿病，動脈硬化。納米材料具有獨特優異的光學、物理和電學特性，在封裝載藥、靶向給藥治療、細胞成像等方面都很有優勢。然而，納米材料遲遲未能在走上臨床應用，其主要歸因于納米材料在體內的傳輸問題。注入的大部分藥物劑量，將被血液流經中的單核吞噬細胞系統（MPS）所攝取,導致大多數的材料未能到達目標病患處。

【成果簡介】

近期，多倫多大學研究者們為了闡明納米材料在傳輸中被機體清除的機制，對肝臟和脾臟中的材料的積累情況進行了詳細實驗。通過對肝臟及其外周的組織切片、掃描電鏡照片、共聚焦圖片中納米材料的含量分布等數據的分析，表明肝臟細胞內納米材料的濃度比血液中濃度中提升到7.5倍，這種肝臟對納米材料的攝取增加主要是由于納米材料到達肝臟后其流動速度大大降低；進一步對肝臟和脾臟對納米材料的攝取量進行對比分析，脾臟對納米材料的攝取相比較肝臟明顯減少，研究者認為這是由不同組織細胞結構的差異造成；通過這些數據分析，研究者們提出了納米材料在體內被清除的機制：納米材料被注射到人體中，通過外周循環系統進入MPS系統，逐漸清除納米材料。納米材料逃離了第一輪的清除，通過中樞血管返回到循環系統中，并再次返回肝臟或者其他MPS的器官被清除，這個過程不斷的重復直到納米材料完全清除。這些實驗對納米材料在體內的傳輸特性給出了詳細的數據，并對解決納米材料的傳輸問題提出了新的解決戰略。基于這些研究，為提高納米材料在機體中的有效傳輸， 可以從納米材料設計，調節傳輸流體動力和細胞表型這些方面著手。

【圖文導讀】

圖1 量子點在肝臟中的分布

a.量子點在肝臟中分布，銀染區域為量子點。

b.量子點在門脈三聯管(材料初進入肝臟)和中樞血管（材料離開肝臟）的積累。淡藍色表示少了量子點積累，深藍色表示大量的量子點記錄。

c.28組量子點在門脈三聯管和中樞血管的積累分布數據的合并分析。

d.門脈三聯管附近量子點積累分布情況和出口中樞血管處積累量的對比。

圖2 量子點在肝臟和循環系統中積累分布及積累方式的數學模型

a.量子點在肝臟中傳輸過程模型示意圖。ii,循環系統（如：肝動脈，門靜脈，下腔靜脈）中，血液流體產生的對流是納米材料傳輸主要的因素。iii, 肝臟細胞中，布朗運動產生的擴散是納米材料傳輸的主要的影響。

b.納米材料在肝臟和循環系統中攝取的幾率。

c.納米材料通過布朗運動到達細胞，在進入減小的粘附系數K，增加材料攝取的可能性。在離開細胞再次進行循環系統中，增加的粘附系數K，減小攝取可能性。

d.粘附吸收K對循環系統和肝臟的藥物攝取的影響。

e.量子點在肝臟細胞和外周血細胞中的攝取情況的對比。

f.外周血中細胞核肝細胞中量子點陽性細胞（含有量子點的細胞）的百分比。

圖3 ?量子點在肝臟中攝入的性質

a.流式細胞儀散點圖闡明了量子點在肝細胞中的攝取情況。

b.各種肝細胞中量子點陽性細胞的百分比。

c.各種肝細胞中量子點的含量。

d.量子點在細胞內部分布位置的共聚焦圖像。

e.肝細胞在肝勻漿中細胞的比例。

f.肝淋巴細胞中量子點在核膜結構周圍分布的透射電鏡圖。

g.量子點陽性細胞和陰性細胞的染色共聚焦圖像。

h.各種肝細胞對量子點攝入的相對重要性對比。

圖4 量子點肝臟和脾臟中攝入情況的對比

a.量子點在脾臟的攝取，由脾髓攝入。

b.流式細胞儀點圖展示了肝臟細胞和脾臟細胞對量子點攝取差異。

c.肝細胞和脾臟細胞中量子點陽性細胞的百分比。

d.流式細胞儀確定的量子點陽性的肝細胞和脾細胞。

e.量子點的尺寸對細胞攝取情況的影響的。

圖5 ?量子點流速，細胞表型對納米材料攝取的影響。

流速影響的三種對比實驗：培養皿中傳統培養的細胞（固定），在微流控芯片中分別以快速8ml/min和0.6ml/min的流速下給入。
細胞表型影響的三種對比實驗：未處理肝細胞，最新固定的肝細胞，細胞激素激活的肝細胞。
a.不同流速下，量子點攝取的對比的流式細胞圖。

b.不同流速下量子點陽性細胞百分比對比。

c.不同流速下納米材料被細胞攝取過程的延時成像。

d.不同細胞狀態攝取材料的對比,隨著細胞激活，攝取量的減少。

e.新鮮固定的肝細胞和激活肝細胞攝取材料的對比。

圖6 ?納米材料在肝臟中的傳輸機制

納米材料被注射到人體中，進入血流中并受到包含吞噬細胞的MPS系統的影響，藍色強度反映了納米材料在各個MPS系統中的攝取程度。隨著納米材料從外周循環系統進入肝臟，它的傳輸速度降低1000倍。納米材料和各種細胞的相互作用，導致他們被逐漸的清除。B細胞和T細胞靠近門脈三聯管并且暴露在剛進來的高濃度材料下。這兩種細胞的納米材料的攝取不同，這是由于B細胞細胞內吞作用，噬吞能力比T細胞更強。那些逃離了第一關卡的細胞作用的納米材料，接下來受到內皮細胞和Kupper 細胞的作用而被攝取。那些逃離了肝細胞攝取的納米材料通過中樞血管返回到循環系統中，并且再次返回肝臟或者其他MPS的器官，這個過程不斷的重復直到納米材料清除。

文獻鏈接：Mechanism of hard-nanomaterial clearance by the?liver（Nat. Mater.，2016，10.1038/nmat4718）

本文由材料人生物材料學習小組許續供稿，材料牛編輯整理。

參與生物材料話題討論或了解生物材料學習小組招募詳情，請加材料人生物材料交流群 （124806506）。

材料牛網專注于跟蹤材料領域科技及行業進展，這里匯集了各大高校碩博生、一線科研人員以及行業從業者，如果您對于跟蹤材料領域科技進展，解讀高水平文章或是評述行業有興趣，點我加入編輯部。