林文斌JACS：一種可治療結直腸癌的新型MOF材料

【引言】

MOF材料的生物應用，如MOF用于癌癥治療，可謂是一大研究熱門。近日，美國芝加哥大學的林文斌教授（通訊作者）等人設計合成了一種氯基納米級金屬有機框架（nMOF）材料。這種nMOF材料可以將光動力治療和免疫療法結合起來，對結直腸癌具有一定的抗癌療效。該成果以"Chlorin-Based Nanoscale Metal–Organic Framework Systemically Rejects Colorectal Cancers via Synergistic Photodynamic Therapy and Checkpoint Blockade Immunotherapy”為題發表在JACS期刊上。

這是林文斌課題組在氯基MOF用于癌癥治療方面的又一篇JACS，感興趣的小伙伴們還可以去看看林組2015年的那篇JACS——“A Chlorin-Based Nanoscale Metal–Organic Framework for Photodynamic Therapy of Colon Cancers”。

共同第一作者：Kuangda Lu（左）和Chunbai He（右）（圖片來源于林組網站The Lin Group）

【成果簡介】

光動力治療（PDT）結合無毒的光敏劑、光和組織氧來產生活性氧（ROS），以實現腫瘤的局部控制或抵抗。PDT對食道癌和皮膚損傷的治療效果很好，但是由于光對組織的穿透力不強，因此不能完全根除深層的腫瘤。局部的光輻射也使PDT對系統性傳播疾病的治療失效。因此，要提高PDT在根除局部腫瘤和控制遠端轉移中的療效，需要更有效的光敏劑和新的治療方法。

免疫療法是一種新興的、高效的癌癥治療方法，在多種癌癥類型中都具有較高的整體響應率和持久的腫瘤控制，為一小部分患者所青睞。其中，檢查點阻斷免疫療法（checkpoint blockade immunotherapy）是利用小分子或抗體，通過調節失調的免疫檢查點處蛋白質的表達或功能，從而刺激腫瘤的免疫抑制微環境的一種免疫療法。吲哚胺2,3-二加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）就是這樣一種檢查點（checkpoint），它是一種在腫瘤中高效表達的可催化色氨酸氧化分解代謝為犬尿氨酸的免疫調節酶。該催化過程可導致色氨酸的消耗和犬尿氨酸的生成，從而抑制T細胞的增殖，促使T細胞失效和凋亡。然而，由于宿主免疫系統的激活不充分，檢查點阻斷免疫療法對大多數癌癥的系統性抗腫瘤響應率有限。

基于上述問題，芝加哥大學林文斌課題組設計了一種新型納米級金屬有機框架（nMOF）材料——TBC-Hf。這種nMOF材料由氯衍生物（5,10,15,20-tetra(pbenzoato) chlorin，H4TBC）和Hf6(μ3-O)4(μ3-OH)4 SBUs構成。研究人員利用TBC-Hf的高度多孔結構來裝載IDO抑制劑（IDOi）。這種IDOi@TBC-Hf體系可以將基于nMOF的光動力治療和基于IDOi的免疫療法結合起來，提供了一種癌癥治療的新策略。

【圖文導讀】

圖1： IDOi@TBC-Hf體系結合PDT和免疫療法的示意圖

流程圖1：氯衍生物H4TBC的合成路線

圖2：TBP-Hf和TBC-Hf的形貌和結構表征

（a）MOF-545、TBP-Hf、TBC-Hf和IDOi@TBC-Hf的粉末X射線衍射圖案；

（b-f）TBP-Hf（b，c）、TBC-Hf（d，e）和在Hank’s平衡鹽溶液中培養24小時后的TBC-Hf（f）的TEM照片。

圖3： 配體和nMOFs的光物理和光化學性能

（a）H4TBP、H4TBC、TBP-Hf和TBC-Hf的紫外可見吸收光譜；

（b，c）H4TBP 和TBP-Hf（b）、H4TBC 和TBC-Hf（c）在420nm激發下的熒光光譜；

（d，e）H4TBP 和TBP-Hf（d）、H4TBC 和TBC-Hf（e）的時間分辨熒光衰減曲線及儀器響應函數；

（f）在光強為20mW/cm2、波長為650nm的LED輻照下，H4TBP、H4TBC、TBP-Hf和TBC-Hf產生的單線態氧。

圖4： 體外PDT效率和機理研究

（a，b）H4TBP、TBP-Hf、H4TBC、TBC-Hf和PpIX在不同PS濃度時在結直腸癌細胞CT26（a）和MC38（b）中的PDT細胞毒性；

（c）采用TBC-Hf或PBS培養后的MC38細胞在有/無輻照（90J/cm2）情況下的膜聯蛋白V/PI分析；

（d）采用TBC-Hf或PBS培養后的MC38細胞在有/無輻照（90J/cm2）情況下，用流式細胞術分析得到的細胞表面暴露的鈣網蛋白（CRT）數量；

（e）用PBS和TBC-Hf處理后的MC38在輻照（90J/cm2）下其細胞表面的CRT的免疫熒光顯微照片。

圖5：體內抗癌功效表現出異位效應

（a-d）經PDT治療后的荷瘤小鼠CT26（a，b）或MC38（c，d）體內處理過（a，c）或未處理過（b，d）的腫瘤的生長曲線。

圖6：采用IDOi@TBC-Hf進行PDT的抗腫瘤免疫力

（a）采用IDOi@TBC-Hf進行PDT處理14天后，具有抗原特性的IFN-y斑點形成細胞（SFC）；

（b，c）采用IDOi@TBC-Hf進行PDT處理12小時后，腫瘤浸潤的中性粒細胞（b）和B細胞（c）占腫瘤中所有細胞數的百分比；

（d-f）采用IDOi@TBC-Hf進行PDT處理12天后，腫瘤浸潤的CD8+T 細胞（d）、CD4+T細胞（e）和CD45+細胞（f）占腫瘤中所有細胞數的百分比；

（g，h）采用IDOi@TBC-Hf進行PDT處理和注射有小鼠免疫球蛋白G（IgG）、anti-CD4或anti-CD8抗體的處理過的原始腫瘤（g）和未處理過的擴散腫瘤（h）的生長曲線。

文獻鏈接：Chlorin-Based Nanoscale Metal–Organic Framework Systemically Rejects Colorectal Cancers via Synergistic Photodynamic Therapy and Checkpoint Blockade Immunotherapy（JACS，2016 ，DOI: 10.1021/jacs.6b06663）

本文由材料人生物材料學習小組Sea提供，材料牛編輯整理。

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