Angew. Chem. Int. Ed. 華中科技大學研發具有結構依賴釋放行為的嵌段共聚物膠囊

【引言】

聚合物膠囊有很多重要應用，尤其是在惡劣的環境中保護它所包裹的藥物并在遇到外觸發器時將它們釋放。制備聚合物膠囊的方法有很多，如乳滴相分離、犧牲模板法、層層自組裝、嵌段共聚物（BCPs）在選擇溶劑中自組裝等等。對于BCPs膠囊來說，它的形成過程較為復雜，鑒于嵌段間的微相分離與長鏈烷烴和嵌段間的宏觀分離同時存在。目前，想要制備具有可調控殼結構的BCP膠囊仍是一項挑戰。而且，相應的結構依賴釋放行為也沒有得到很好的研究。

【成果簡介】

最近，華中科技大學化學與化工學院朱錦濤教授與同濟醫學院陶娟教授（共同通訊作者）課題組通過調控聚合物-溶劑相互作用來控制相分離順序，從而制備了具有可調控殼結構的BCP膠囊，并且對其結構依賴釋放行為進行了闡述。該研究團隊通過蒸發乳液溶劑制備了以十六烷（HD）或者十八氟辛烷（PFO）為液核的聚苯乙烯-聚(4-乙烯吡啶)嵌段共聚物（PS-b-P4VP）膠囊。液核的性質決定了膠囊的形成機制以及最終的殼結構。在精確控制結構的基礎上，成功制備了球形、圓柱形、層狀中孔的膠囊，并探究了孔結構與釋放行為的關系。結果表明具有球形孔的膠囊滲透性最好，釋放速度最快，而具有層狀孔的膠囊釋放速度最慢，但卻是逐步進行的。該項研究可用于制備不同結構膠囊的基礎研究以及活性物質的可設計釋放。

【圖文簡介】

圖1 以HD為液核的BCP膠囊的TEM照片

a) PS22K-b-P4VP22K

b) PS110K-b-P4VP107K

c) PS17K-b-P4VP49K

d) PS51K-b-P4VP18K

e) P4VP4.5K-b-PS27K-b-P4VP4.5K

f) P4VP4.5K-b-PS38K-b-P4VP4.5K

所有樣品的初始BCP/HD體積比均為4:6。在做TEM之前先用碘蒸氣對P4VP顯色。圖a，c，e通過動畫對殼結構進行了模擬，其中藍色和黃色部分分別表示P4VP和PS。

BCP的分子量（19800-217000Da）、嵌段比例（對稱或不對稱）、鏈結構（AB兩嵌段或ABA三嵌段）對殼結構均無太大影響。但是，僅僅觀察到了球形的P4VP。

圖2 以PFO為液核的BCP膠囊的TEM照片

a) PS9.8K-b-P4VP10K

b) PS51K-b-P4VP18K

c) P4VP4.5K-b-PS38K-b-P4VP4.5K

d) P4VP4.5K-b-PS27K-b-P4VP4.5K

以PFO作為液核時，觀察到對稱的PS9.8K-b-P4VP10K膠囊具有層狀殼結構，而不是球形殼結構。并且通過改變嵌段比例可以很容易地改變BCP膠囊的殼結構。含有較少P4VP嵌段（24.3vol%）的非對稱PS51K-b-P4VP18K膠囊具有球形P4VP。另外，這項技術也可以用于制備ABA三嵌段共聚物膠囊（圖2c、d）。

圖3 含有PS-b-P4VP和3-十五烷基苯酚（PDP）的超分子的TEM照片

a-c) P4VP4.5K-b-PS38K-b-P4VP4.5K(PDP)x膠囊的TEM圖，其中x分別為a)0.25，b)0.50，c)1.0.

d-f) 介孔P4VP4.5K-b-PS38K-b-P4VP4.5K(PDP)x膠囊的TEM圖及示意圖，其中x分別為d)0，e)0.25，f)1.0. 藍色、黃色和綠色部分分別代表P4VP、PS和中孔。

通過4VP單元和PDP之間的氫鍵連接，得到含有PS-b-P4VP和PDP的超分子，這是另一種調控殼結構的方法。但是，以HD做液核時，并不能得到PS-b-P4VP(PDP)x（其中x為PDP與4VP的摩爾比）膠囊，原因是HD和PDP之間的作用較強。而以PFO為液核時則可以得到相應的膠囊，因為PFO與P4VP(PDP)不能相互混合。以P4VP4.5K-b-PS38K-b-P4VP4.5K(PDP)x膠囊為例，它的殼結構隨著PDP含量的增加而改變，x=0時，為球形（圖2c）；x=0.25時，為圓柱形；x=0.5時，為網狀；x=1.0時，為層狀（圖3a-c）。

圖4 不同殼結構膠囊的釋放行為及對黑色素瘤細胞凋亡的影響

a) 左圖：不同殼結構膠囊在不同pH下對羅丹明6G（R6G）的釋放行為；右圖：層狀膠囊在pH為4.0時對R6G的逐步釋放圖，其中箭頭表示釋放過程的3個階段。pH=4.0時，釋放速率為RS>RC>RL。鑒于殼厚度一致，釋放速率的不同可能與親水性部分的形狀和分布有關。另外，層狀結構的膠囊表現出逐步釋放行為，這是因為殼壁上的同心PS層起到了逐步釋放藥物的作用。

b) 載有阿霉素（DOX）的球形膠囊用于治療A375黑色素瘤細胞的共聚焦激光掃描顯微鏡照片（CLSM）。最后一張圖片中的比例尺同樣適用于其他圖片。在A375黑色素瘤細胞內研究了載DOX膠囊的細胞攝取行為和在細胞內的分布情況，培養4小時后，A375細胞內的DOX熒光強度顯著增大，表明該膠囊能夠有效地實現細胞攝取。

c) 不同殼結構的載DOX膠囊經過12小時或24小時導致A375細胞凋亡的百分比。培養12h后，由球形（S）-DOX、圓柱形（C）-DOX和層狀（L）-DOX誘導的A375細胞凋亡的百分比分別為21.7%、17.8%和16.6%。培養24h具有相同的趨勢，凋亡比分別為38.2%、32.8%和22.1%。

d) 載DOX膠囊對A375細胞的細胞毒性。不載藥的球形膠囊和PBS為對照組。培養24h后，S-DOX、C-DOX和L-DOX對應的細胞活性分別為49.7±1.2%，61.3±6.3%和72.3±3.8%。癌細胞內的pH值隨著胞吞途徑逐漸降低，由核內體中的大約6.0-6.5降到溶酶體中的4.5-5.0。在酸性環境中，P4VP會發生溶脹而使各種形狀的中孔增加，導致DOX的釋放速率和癌細胞的凋亡比例有所不同。

【小結】

該研究團隊描述了形成BCP膠囊的兩種不同途徑，以及他們的結構依賴釋放行為。研究人員發現相分離順序對膠囊殼結構有顯著的影響。液核的性質對膠囊的形成機制以及相分離的順序有很大影響。通過改變嵌段比例、分子量大小或者使用添加劑可以很容易地調節殼結構。這些膠囊可以很好地用于藥物載體和控制釋放。另外，研究人員同時也證實了BCP膠囊的結構依賴釋放行為具有pH響應性。不同的釋放行為進一步導致癌細胞的凋亡比例也不同。這項研究不僅可以幫助人們理解膠囊形成的基本機制，而且可以擴大BCP膠囊在精準控釋方面的應用。接下來的工作將圍繞如何調節膠囊殼中孔的大小和取向。另外，膠囊尺寸的均一性可能會影響釋放行為，需要慎重考慮。

通訊作者簡介

朱錦濤，華中科技大學化學與化工學院院長，教授，博士生導師，畢業于湖南大學化學與化工學院，曾在美國麻省大學阿莫斯特校區進行博士后研究，2009年成為湖北省楚天學者計劃特聘教授，2015年獲得國家杰出青年科學基金，主要研究領域為[1]超分子組裝與高分子材料微結構調控；[2]響應性光學材料制備與應用；[3]腫瘤靶向治療用納米藥物構建與性能評價；[4]生物醫用高分子聚集體的藥物緩釋與生物活性物質的傳輸；[5]智能凝膠材料構筑與環境響應性能。
（該信息來源于華中科技大學化學與化工學院官網）

陶娟，教授，博士生導師，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院（武漢協和醫院）皮膚科主任醫師，美國國立衛生研究院博士后，中華醫學會皮膚科分會青年委員，中國中西醫結合學會皮膚性病分會皮膚屏障組委員，湖北省醫學會激光醫學分會常委，湖北省醫學會皮膚科分會委員兼秘書，武漢市中醫藥學會皮膚科學分會副主委。主持國家自然科學基金三項，主持教育部新世紀優秀人才支持計劃，主持湖北省自然科學基金和武漢市科技攻關項目各一項，以第一作者或者通訊作者身份發表SCI文章30余篇，國內外多家雜志的審稿者。擅長過敏性皮膚病、銀屑病、血管瘤、惡性黑素瘤的診治和激光美容。
（該信息來源于百度知道）

文獻鏈接：Block Copolymer Capsules with Structure-Dependent Release Behavior?（Angew. Chem. Int. Ed.，2016，DOI: 10.1002/anie.201607982）

本文由材料人編輯部高分子組Lynn供稿，材料牛編輯整理。

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