JACS: 光動力療法與免疫檢查點阻斷療法協同作用治療乳癌

【引言】

乳癌是婦女中最常見的癌癥（美國），同時也在引起死亡最多的癌癥中排名第二（婦女）。免疫檢查點阻斷療法是治療腫瘤的一種有效方法，但是它只對一部分病人有效（腫瘤被T細胞預滲透的病人），因此需要一種方法來敏化腫瘤對檢查點阻斷療法的響應。

【成果簡介】

最近美國芝加哥大學的林文斌（通訊作者）等人制備了一種核-殼結構（ZnP@pyro）來直接通過光動力療法（PDT）治療腫瘤或者與免疫檢查點阻斷療法協同作用治療腫瘤。這種結構的核由ZnP組成，殼是光敏劑（pyrolipid），用光照射時，光敏劑會產生活性氧簇（ROS）來殺死癌細胞，同時也會產生免疫反應，從而增強了腫瘤對免疫檢查點阻斷療法的響應。這種方法不僅能夠消除原發性腫瘤，還能抑制腫瘤的轉移和已經轉移的腫瘤。

【圖文簡介】

圖1 ZnP@pyro敏化腫瘤對PD-L1阻斷免疫療法的示意圖

ZnP@pyro PDT誘導免疫原性細胞死亡以及釋放癌癥相關的抗原，抗原到達未致敏T細胞使其產生和分化成腫瘤特異的效應T細胞。ZnP@pyro PDT也能生成一個炎性環境來促進效應T細胞和其它免疫細胞滲透進入原發性腫瘤和轉移腫瘤中。當與PD-L1檢查點阻斷療法結合，ZnP@pyro PDT不僅能消除原發性腫瘤，也能阻止腫瘤的轉移。

圖2 ZnP@pyro的制備與表征

（A）ZnP@pyro核-殼結構的示意圖；

（B）ZnP@pyro的TEM圖；

（C）ZnP@pyro在PBS中的數均直徑；

（D）注射ZnP@pyro后血液中光敏劑（pyrolipid ）的含量與時間的關系；

（E）ZnP@pyro在帶4T1腫瘤小鼠中的生物分布和腫瘤吸收。

圖3 ZnP@pyro誘導細胞程序化凋亡和壞死

（A）ZnP@pyro + 激光輻照處理引發4T1癌細胞的程序化凋亡和壞死（用流式細胞儀分析）；

（B）體外實驗中4T1 癌細胞經ZnP@pyro + 激光輻照處理引發程序化凋亡和壞死的共聚焦圖片；

（C）用 H&E染色得到的細胞程序化凋亡和壞死圖片。

圖4 ZnP@pyro PDT誘導癌細胞免疫顯型和急性炎癥反應

（A，B）自由光敏劑或者ZnP@pyro加光輻照處理后4T1癌細胞表面CRT的暴露數量；

（C，D）分別代表體外和體內CRT暴露的共聚焦圖片；

（E）促炎癥反應細胞活素在老鼠血液中的含量。

圖5 ZnP@pyro PDT與PD-L1 阻斷療法結合消除原發性4T1腫瘤以及阻止腫瘤肺轉移

（A）腫瘤生長曲線。黑色箭頭代表注射納米顆粒，紅色箭頭代表光輻照；

（B）腫瘤的最終重量；

（C）腫瘤的照片；

（D）腫瘤小點在肺部的示意性分布；

（E）腫瘤小點在肺部的數量；

（F）用H&E 染色的肺部切片；

（G）肺部中的轉移比例；

（H）不同處理后腫瘤的示意圖；

（I）不同處理后結晶紫（crystal violet ）的吸光度。

圖6 ZnP@pyro PDT敏化癌細胞對免疫檢查點阻斷療法的響應

每個動物的左側和右側都注射了腫瘤細胞來獲得雙邊的腫瘤模型。右邊的腫瘤定義為原發性腫瘤并且用光輻照，左邊的腫瘤定義為遠距離腫瘤并且不用光輻照。注射ZnP@pyro 24小時后用光輻照，然后注射抗PD-L1藥物，如此每隔一天注射一次直至第三次。

（A，B）為4T1原發性腫瘤和遠距離腫瘤的生長曲線；

（D，E）為TUBO相應的生長曲線；黑色箭頭代表注射納米顆粒，紅色箭頭代表光輻照；

（C，F）腫瘤質量。

圖7 ZnP@pyro PDT 加免疫檢查點阻斷療法激活系統性抗腫瘤免疫反應

每個動物的左側和右側都注射了腫瘤細胞來獲得雙邊的腫瘤模型。右邊的腫瘤定義為原發性腫瘤并且用光輻照，左邊的腫瘤定義為遠距離腫瘤并且不用光輻照。注射ZnP@pyro 24小時后用光輻照，然后注射抗PD-L1藥物，如此每隔一天注射一次直至第三次。

（A）在第22天時在每組動物中取出脾細胞，然后用3T3/NKB或者控制3T3/KB細胞刺激，測定IFN-γ SFC含量；

（B）遠距離腫瘤中CD45⁺粒細胞占腫瘤細胞總數的百分比；

（C）NK細胞； ? ? ? ? ? ? ? ? ??（D）CD8⁺T 細胞；

（E）CD4⁺?T 細胞； ? ? ? ? ?（F）B細胞；

（G）免疫熒光染色后腫瘤代表性的CLSM圖。

【總結與展望】

作者制備了ZnP@pyro核-殼結構用于PDT和免疫檢查點阻斷協同治療轉移乳癌，這種方法不僅能消除原發性腫瘤，還能抑制腫瘤肺轉移額已經轉移的腫瘤。這種方法可以擴大免疫原性療法的適用人群。

文獻鏈接：Photodynamic Therapy Mediated by Nontoxic Core?Shell Nanoparticles Synergizes with Immune Checkpoint Blockade To Elicit Antitumor Immunity and Antimetastatic Effect on Breast Cancer(JACS, 2016, DOI: 10.1021/jacs.6b09538)

本文由材料人生物材料組陳昭銘供稿，材料牛編輯整理。

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