Nano Lett.：細胞凋亡轉向鐵死亡-金屬有機網絡用于高效的抗癌治療

【引言】

調節細胞死亡的先進材料對抗癌治療的發展有著重大的意義。殺死癌細胞，傳統的策略是誘導細胞凋亡，但是由于癌細胞的突變，細胞凋亡的途徑通常是受阻的。因此，誘導細胞壞死這一策略，可以繞過細胞凋亡的阻力而更好地消除癌細胞。近年來，非典型性程序性死亡途徑中的鐵死亡，證明可以有效的殺死癌細胞。

【成果簡介】

最近，武漢大學張先正教授（通訊作者）等人發現氧化應激調節p53的能力，而且芬頓反應可以誘導金屬有機網絡（MON）的形成，此網絡可以有效封裝p53質粒（MON-p53）通過鐵死亡/凋亡混合途徑徹底清除癌癥細胞。作者確認了MON-p53引起鐵死亡的詳細機制—納米顆粒可以大大抑制谷胱甘肽合成途徑，導致生物膜的脂質過氧化而引發氧化應激觸發鐵死亡，而且發現MON-p53介導“旁觀者效應”進一步敏化癌癥細胞進行鐵死亡。長期的抗癌實驗表明MON-p53治療不僅可以抑制腫瘤的生長還可以延長腫瘤軸承老鼠的壽命。該成果以“Switching Apoptosis to Ferroptosis: Metal?Organic Network for High-Efficiency Anticancer Therapy”于12月28日發表在Nano Lett.期刊上。

【圖文解讀】

示意圖1? MON-p53介導抗癌治療的示意圖

(Ⅰ) MON-p53?內吞作用。

(Ⅱ) MON引起的芬頓反應。

(Ⅲ) 轉染和表達p53蛋白。

(Ⅳ) p53蛋白介導抑制SLC7A11蛋白跨膜。

(Ⅴ) 芬頓反應調節LPO積累，SLC7A11抑制誘導GSH清除引起鐵死亡；p53蛋白調控凋亡途徑和引起凋亡。

圖1 ?MON-p53的制備和表征圖

(a) MON-p53制備的示意圖。

(b) PEI/p53 的透射電鏡成像圖。

(c) MON-p53的透射電鏡成像圖。

(d-f) PEI-p53介導凋亡的細胞形態圖（p53濃度為2ug/ml）。

(g-i) MON-p53介導鐵死亡的細胞形態圖（p53濃度為2ug/ml）。

圖2 ?MON-p53 誘導鐵死亡的相關機制驗證

(a) MON-p53誘發鐵死亡的推導的機制圖。

(b) MON-p53± Fer、Apo、Nec、Aut、DFO、?Glu、Cys、GSH、VC、VE；PEI/p53± Fer、Apo處理后的HT1080細胞存活圖。

(c )涂覆PEI/p53和Era的不同金屬有機網絡處理后的HT1080細胞存活圖。

(d) HT1080細胞經ferric chloride 、PEI/p53、Fe(II)-MON-p53、Fe(III)-MON-p53處理后的LPO、?ROS、 NADP+/NADPH 的組分圖。

(e) HT1080、SCC-7、?4T1、?COS7細胞經PEI/p53、?MON-p53、?Erastin、?Erastin + Fe(III)處理后的細胞存活圖。

(f) HT1080細胞與PBS、PEI/p53、?MONP、MON-p53共孵育后的紅色染料BODIPY-C11染色的LPO成像圖。

圖3 ?MON-p53介導的“旁觀者效應”驗證實驗

(a) TA、GA、EG、?EGCG、EA based MON-p53處理后的HT1080細胞的DCFH-DA檢測成像圖。

(b) HT1080細胞在氧化應激下經TA、GA、EG、?EGCG、EA based MON-p53處理后的DCFH-DA檢測成像圖。

(c) TA、GA、EG、?EGCG、EA based MON-p53處理后的HT1080細胞存活圖。

(d) HT1080細胞經TA、GA、EG、?EGCG、EA based MON-p53處理后LPO, ROS,?NADP+/NADPH 組分圖。

(e) Boyden小室分析檢測示意圖。

(f) 下室MON-p53處理的HT1080細胞，上室共孵育/未共孵育NS、PBS、 PEI/p53、MON-p53預處理的HT1080細胞 ?不同時間段的細胞相對存活圖。

(g) HT1080細胞經PBS、PEI/p53、MON-p53、MON-p53 + SOD、MON-p53 +catalase處理后的LPO組分圖。

(h)HT1080細胞經不同試劑處理后的NADPH組分圖。

圖4?腫瘤軸承老鼠的抗癌實驗

(a) 注射Era、MONP、DNA后HT1080腫瘤軸承老鼠的存活率曲線圖。

(b) 25天，老鼠HT1080腫瘤體積大小曲線圖。

(c)?10天、20天、30天時的HT1080腫瘤軸承老鼠的成像圖。

(d) 外周血循環腫瘤細胞、肺轉移和肝轉移都具有很高轉移的4T1-GFP腫瘤軸承老鼠的熒光成像圖。

【展望】

MON-p53能促進細胞內氧化應激能力，減少血液轉移、肺轉移和肝轉移。引起鐵死亡的納米顆粒可以繞過傳統抗癌試劑的耐藥性，為提高傳統癌癥治療效果提供一種新的視角。

文獻鏈接：Switching Apoptosis to Ferroptosis: Metal?Organic Network for High-Efficiency Anticancer Therapy (Nano Lett., 2016, DOI: 10.1021/acs.nanolett.6b04060)

本文由材料人生物材料組鄧宏華供稿，材料牛編輯整理。

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