Chem. Rev.最新綜述：用于體內成像的納米材料

【引言】

體內成像無論是在臨床檢測還是作為研究工具來說對于我們能實時觀察體內情況都帶來了巨大的便利。造影劑作為一種納米材料可以使生物體內的生理結構可視化，近年來，研究人員發現納米材料可以為精準醫療提供高分辨率、高對比度的圖像，在成像應用中有至關重要的作用。

近日，來自美國斯坦福大學的Bryan Ronain Smith教授和Sanjiv Sam Gambhir教授（共同通訊）等人基于納米材料的物理化學組成對其核磁性能、光學、聲學性能進行了詳盡討論，并對其性能相關信息在臨床前和臨床中的應用都進行了評估，同時對其與化學結構相關的安全性、模塊性以及關鍵特性都進行了討論。相關研究以“Nanomaterials for In Vivo Imaging”為題發表在了2017年1月3日的Chemical Reviews上。

綜述總覽圖

1 簡介

近5—10年來，納米材料又引發了新興的體內成像技術的飛快發展。化學家與成像科學家緊密的合作對于應用新興納米材料處理臨床棘手的問題發揮了重要的作用。納米材料應用于成像技術不僅提高了診斷的靈敏性和專一性，而且增加了造影劑的使用，使得納米材料在分子成像能力上占據主導地位。另外，納米材料使得成像更加簡單。最近的很多文章都討論了納米材料在成像應用中的諸多優勢，但是僅僅只是專注于子分類里，例如專屬疾病的應用、專屬細胞的應用等。本文的主要內容為：1）專注于體內成像的納米材料 2）闡釋納米材料特殊的物理和化學性能如何應用于體內成像以及潛在的價值 3）討論實際應用于成像的納米材料。

無侵害成像最基本的目標就是在體內有疾病的環境里檢測和定位指定分子的靶向、路徑和生理機能。在基于造影劑的成像中，造影劑產生一種被圖像識別的信號，疾病通常在一種造影劑積累在患病位置處而被確認。傳統意義上來說，這些藥劑有時會同肽、蛋白質、核酸等小分子一起注入全身，在疾病位置處這些藥劑聚集在一起，反映在圖像上就顯現出特有的、不同于正常組織的標記。

化學、生物、臨床、工程多學科的交叉研究已經在分子領域取得進展，小分子雖然能夠輕松的進入身體甚至細胞中，但是它們不能加載大的有效載荷，不能和治療方法配合使用，也不能準確和簡易地被工程師們構思設計。雖然納米材料在臨床實踐中表現出諸多優勢，但也因為分子的長時間使用，在臨床上的使用仍然比其更受歡迎。本文相信這種趨勢會慢慢向納米材料傾斜。而選擇納米材料主要有以下原因：1）納米的尺度非常小（1-100nm之間）； 2）靶向結合時潛在的親和力 ；3）高度可控的物理化學性能，包括尺寸、形狀、材料、密度、表明電荷等 ；4）可以加載大的有效載荷 ；5）對于不同圖像形態成像時具有分別成像的能力； 6）與治療方法配合加載合適的藥劑。

圖1 納米材料用于體內成像

2 可成像納米材料

2.1 納米材料的關鍵性能

納米材料用于體內成像要求具有合適的結構以及生物相容性的包衣。而本文重點闡述的是納米材料本身，所以對包衣化學相關不作陳述。納米材料基于其物理化學特性有許多關鍵的性能，在臨床檢測中，由于造影劑要通過注射進入人體，需要考慮到對人體無副作用，所以無毒是相當重要的。另外，納米材料需要在有限的時間找到最可能的靶向位置。特別地，納米材料用于體內成像時必須持續穩定，這樣才可以形成穩定的圖像便于研究人員觀察。

2.2 納米材料的限制

上文介紹的納米材料有很多優勢，但是在某種程度上也有一定的限制。納米材料的尺寸有時在進入理想組織中過大，分散到空隙也由于過大很容易占據細胞的位置。另外，納米材料在使用以后要排出體外。小分子可以通過新陳代謝或者通過腎臟排出體外，但是納米顆粒必須先降解成組成它的最基本的成分才可以排出。上文提到的納米材料本身的組成應該是對身體無害的，但是有的構成納米顆粒的基本成分本身就有毒性。例如含有重金屬元素硒、砷的量子團由于它們降解后的產物都有毒性而不能應用于臨床上。

2.3 磁性納米材料

最廣泛應用的就是鐵基磁性納米材料。鐵經過很長時期的歷史發展，相對于其他材料更具安全性的同時，還可以設計出豐富多樣的形狀和尺寸。盡管氧化鐵是鐵基成像材料中最普遍使用的成分，但是最近科學家們又探索了各種材料。新材料有高的磁力矩、飽和度和矯頑力，從而改善在成像中造影劑的使用。鐵磁納米材料在占據主要位置的同時，近期又新興了很多策略。它們不僅可以簡單的在造影劑中應用鐵磁材料，而且它們本身可以產生圖像。應用鐵磁成像的幾種主要方式包括：

1）磁共振成像（MRI）：是一種無侵害性的、非電離的成像方式，可以提供生物活體的結構、生理、甚至是分子層面的信息。可以更深入地穿過整個身體成像，空間分辨率降到10μm.

2）磁粉成像（MPI）：一種新興的成像方式，通過非線性的磁性曲線產生納米顆粒定位的圖像，有高的時間和空間的分辨率。

3）磁動力成像：磁動力藥劑是典型的超順磁性納米材料，具有高的磁化系數。

4）電阻抗成像：這種成像方式的創立是由于在疾病的組織中電阻參數和正常的組織有很大的不同，可以很明顯的分別患病部位。

圖2 磁性納米材料用于細胞追蹤

2.4 光學納米材料

相比于核磁成像，光學成像具有更快捷、高產出、更廉價的特點。使用光學顯微鏡可以達到令人震驚的空間分辨率，是所有成像方式中最高的，達到了納米級（其他的例如超聲成像和CT達到了μm級）。因此，在觀察單分子或者生理結構的細節特點例如樹突棘時，高分辨率的光學顯微鏡是唯一的選擇，其高分辨率使得它是唯一能在納米尺度進行觀察的方式。

圖3 ?用于癌癥的體內熒光團成像

2.5 聲學納米材料

聲學成像中最基本的應用就是超聲波。超聲波技術在穿透較深入的成像時由于安全、廉價、易操作成為軟組織成像主要的一種主要方式。但是它在某些方面不能和核磁成像相提并論，它僅僅只能在身體的小范圍成像，且不能應用于骨骼、含氣器官等。應用于成像產生和檢測的超聲波的音波頻率通常都大于20kHz，臨床使用中大于1MHz，通常醫生使用超聲波時，小孩的頻率在2-3MHz，而成人在5-12MHz之間。相應的空間分辨率在0.2-1mm.

2.6 核納米材料

和磁性納米材料一樣，核基納米材料可以探測整個人體的圖像。因此，可以應用于身體的任意位置，包括骨骼、軟組織以及含氣器官肺等。 核納米材料用于成像是由γ成像、正電子發射斷層掃描（PET）、單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）和計算機斷層掃描（CT）共同完成。包括放射性納米材料等。

2.7 適應性納米材料

許多納米材料的特點就是化學的設計中的自由性和模塊性，適應性納米材料一個明確的特點就是本質上它們的成像方式不可知，但是不能否認適應性納米材料固有的成像潛能。作為一種特殊的成像方式，適應性納米材料可以由許多可成像納米材料構成，例如熒光團、氧化鐵等，適應性納米材料可以加載到一種或多種用于診斷或治療的納米材料中。主要有脂類納米材料、高聚物納米材料、硅基納米材料、天然納米材料。

圖4 脂類納米材料用于狗癌癥處的體內成像

圖5 用于體內成像的高聚物納米材料

3 多功能納米材料

納米材料可以輕松地被賦予多種性能是它們關鍵的優勢之一。多功能納米材料顧名思義擁有不止一種性能，可用于多種圖像形態。小分子探針通常需要復雜的有機合成，合成時許多步驟往往要依靠人為想要增加的功能被修改，而納米材料通常是模塊化的，在增加成分時使得圖像呈現一個或多個形態需要很小的改變。如果核心的納米材料能夠提供造影劑單一的形態則會更加容易觀察。

圖6 基于軟光刻技術的高聚物納米材料用于診斷治療學

4 納米材料在臨床應用的弊端

上文所提到的納米材料屬于臨床前納米材料，并不意味著可以在臨床上應用。一方面需要考慮成本以及動機，另一方面歸結于大部分納米醫藥都有的弊端，也是長期以來一直困擾的問題。例如納米載體不能像小分子或抗體一樣通過扭曲的路徑。

圖7 藥物釋放管理診斷治療納米材料

5 總結與展望

過去的許多年中科研人員對納米材料應用于體內成像做了很多努力，推進了人類疾病治療的歷程。本文展示了納米材料如何在小分子成像中取得的優勢，并填補了小分子和大成像藥劑的空白。事實上，新興的納米材料具有前所未有的成像靈敏性、穿透深度、多峰性。納米材料的優異性能燃起了行業的期望，履行這些希望最關鍵的就是權衡納米材料安全性能、合成效率和在臨床上的匹配程度等因素。盡管納米材料具有很多優勢，但是也有相對的弊端，要想使納米材料在臨床上能有完善的應用我們要走的路還很遠。

文獻鏈接： Nanomaterials for In Vivo Imaging（Chem. Rev.,2017,DOI:10.1021/acs.chemrev.6b00073）

本文由材料人生物材料組李倫供稿，材料牛編輯整理。

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