Acc. Chem. Res.綜述：分析物響應型水凝膠：用于生物傳感和藥物輸送的智能材料

【引言】

大自然掌握了分子識別的藝術。我們的科學家已經開發并繼續開發技術來研究和更好地理解分子識別。因此，分析物響應型水凝膠已作為一類智能材料來模擬分子識別過程。傳統的水凝膠根據功能單體的性質對環境因子如pH、溫度和離子強度進行響應。而分析物響應型水凝膠能整合生物分子固有的識別性質、凝膠溶脹和脫水收縮反應等進行響應，具有廣闊的應用前景。

最近，美國德克薩斯大學奧斯汀分校的Nicholas A. Peppas（通訊作者）等人綜述了四種不同類型的分析物響應型的水凝膠、并探討這些材料是如何整合到生物傳感和藥物輸送系統中。這些內容以“Analyte-Responsive Hydrogels: Intelligent Materials for Biosensing and Drug Delivery”為題于2月7日發表在頂級綜述期刊Accounts of Chemical Research上。

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綜述總覽圖

1.簡介

刺激響應型的水凝膠已經研究了幾十年，為了利用交聯聚合物網絡的環境敏感性，科學家們控制和操作這些材料的行為和屬性并進行了廣泛地應用。多功能的分析物響應型水凝膠根據分子的識別原理，并在分析物的多樣性、響應行為和生物醫學應用等方面證明有很多方式實現分子識別。傳統聚合物系統中分子識別是通過整合功能單體來有利于分析物進行交互。為了更好地控制整合官能基團并提高親和力，可以采用分子印跡策略。另外，生物分子和某一分析物具有良好的親和力，可以通過共軛聚合物實現識別和傳遞響應信號。

這些系統可以設計用來響應從重金屬離子到大分子和細胞的各種分析物。此外，水凝膠有多種方式對分析物進行響應，因響應行為只綁定目標分析物，大部分分子識別事件伴隨著構象的變化。例如，與模板發生交互導致水凝膠內的pH、凈電荷等微環境的變化引起溶脹或消溶脹等。

分析物響應型水凝膠這一類智能材料具有廣泛的應用，如生物傳感和藥物輸送系統。

圖1 水凝膠在生物傳感和藥物輸送系統的應用

2.分析物敏感型材料的種類

2.1 非印跡型識別的水凝膠

一個非常基本的識別形式是體積排阻，通過漸進式加入分子障礙物如交聯、連結點和微晶來實現。這些障礙允許分子低于特定分子量的物質在網絡空隙中擴散，而更大的物質則排除在外。此外，單體與目標分析物形成良好的非共價作用可以融入到水凝膠中。為了獲得更高親和力和特異性，多功能分子在水凝膠聚合過程中或合成后修飾進行整合。

2.2 分子印跡合成水凝膠

分子印跡聚合物（MIPS）最初應用于色譜領域，是對模板分子具有選擇性親和力的交聯網絡。分子印跡聚合物在功能單體聚合之前與模板分析物共同孵育，聚合后除去包埋在模板內的溶劑分離純化MIP。通過良好的分子間的相互作用和形狀互補的協同效應，MIP系統具有多種分析物的選擇性親和力。

傳統的分子印跡利用小分子、蛋白質或細胞作為模板，但抗原決定基印跡方法使用一部分或多肽而不是整個分子。整個分子或抗原決定基可以遍布聚合物溶液中，導致大量印跡或者限制在聚合物溶液的界面上，引起表面印跡。

2.3 生物分子封裝型水凝膠

除了利用純粹的合成方法生成分子識別元素，還可以通過共軛或封裝在水凝膠網絡中。生物分子丙烯酸化且包含在整個聚合過程中，這適用于生物分子在反應介質中可溶且穩定的情況。另外，合成后的修飾可以在水凝膠中修飾識別性的生物分子。這些策略尤其適合蛋白質，因為其精巧的三級結構及在劇烈的聚合條件下可以變性的特點。

在一些情況下，需要生物分子能在水凝膠的孔內自由移動。因此，需要將生物分子在水凝膠的凝膠化前后進行封裝。

2.4 酶響應型水凝膠

除了通過共價鍵或封裝將酶整合入水凝膠中，還可以利用多肽-底物連接肽與水凝膠直接作用。連接肽可以耦合治療藥物至聚合物載體中，通過酶降解連接肽釋放藥物。另外，多肽交聯劑可以形成聚合物網絡，酶系統性地裂解連接肽，降低有效的交聯，增加聚合物膨脹比率，增強分子滲透性。典型的化學方法利用硫醇-冰片烯點擊反應進行交聯。連接肽已設計成各種可調的酶降解體系如基質金屬蛋白酶、胰蛋白酶和彈性蛋白酶。

3.分析物響應水凝膠在傳感中的應用

3.1 識別分子印跡聚合物的傳感應用

合成水凝膠可以通過整合誘餌分子或分子印跡進行分子識別。一旦水凝膠結合分析物，尤其是利用溶脹或消溶脹進行信號轉導時，水凝膠會發生溶脹或消溶脹，這時會有兩個明顯的變化：體積變化和折射率變化。整合的材料對這些變化靈敏，通過分析物結合來實現信號轉導。

圖2 甘露糖水凝膠-聚苯乙烯納米粒子的二維陣列掃描電鏡圖

3.2 生物分子封裝型水凝膠的傳感應用

識別分子印跡聚合物特別適用于低成本傳感應用和分析物沒有已知結合配體的情況。生物分子封閉型水凝膠通常更昂貴，這利用了生物分子良好的識別性質。這些材料，主要的應用領域是利用信號轉導，目的是改善傳感器的檢測限。一些課題組利用大分子單體丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的核酸適配體用于分子印跡。

除了利用生物分子固有的識別性質，生物分子也可以自組裝進行準確的配體識別。

3.3 酶包含和酶響應水凝膠的傳感應用

酶包含和酶響應水凝膠是分析物響應材料傳感應用中非常有用的類型。許多常規檢驗如酶聯免疫吸附檢測，依賴酶-底物相互作用產生一個檢測信號，如生成一個有顏色的產物。分析物響應型水凝膠的反應酶或防護酶一旦加入分析物可能會產生構象的變化而實現信號的檢測。此外，酶處于小體積的水凝膠中，酶的局部濃度高，反而可以實現靈敏檢測。

圖3 葡糖淀粉酶檢測的示意圖

4.分析物的捕獲和釋放用于藥物治療

分析物響應的聚合物已在各種可控或靶向藥物運載系統中采用。這些智能材料可以通過網絡降解等為特征。最近分析物響應型材料在小分子和蛋白藥物運載中進行了廣泛應用。

圖4 響應型水凝膠藥物運載系統的機理圖

4.1 識別分子印跡聚合物的藥物輸送

水凝膠本身在缺乏先進的構造時具有分子相互作用和識別的能力。合成的聚合物與生物標記物或者藥物具有良好的靜電相互作用、疏水作用和氫鍵作用。

分子印跡利用大量研究提高智能網絡對特定治療劑的親和力。隨著聚合物-藥物的親和力增強，藥物釋放持續時間更長。一些原創性的工作通過分子印跡延長眼部給藥的持續時間。與利用治療藥物作為印跡模板相比，科研人員可以印上生物標記物促進靶向藥物的釋放。利用蛋白質或抗原決定基的表面印跡獲得在聚合物內材料靶向封裝或吸入小分子藥物。

圖5 抗原決定基印跡聚合物納米粒子特異性識別p32受體，并運載小分子光敏劑的示意圖

4.2 生物分子封裝型水凝膠的藥物輸送

增強聚合物-藥物的親和力用于藥物釋放的另一個策略是修飾其他的非特異性的目標配體聚合物。此外，生物分子利用物理交聯的方法包含在水凝膠網絡中。

4.3 酶包含或酶響應水凝膠的藥物輸送

研究人員可以共軛生物活性的酶至合成或天然水凝膠網絡，在生物體內直接與生物標記物作用并通過聚合物網絡的物理變化觸發藥物的釋放。另外，在正常的生理環境下酶可以與響應型水凝膠相互作用及修飾。

圖6 糖尿病小鼠注射負載胰島素的葡萄糖響應納米網絡后維持血糖正常水平的時間響應圖

4.4 聚合物修飾分子識別的靶向藥物輸送

結合靶向配體如抗體、核酸適配體或多肽是實現靶向藥物輸送的一種普遍的方法。配體結合藥物運載體后靶向病變組織是一個廣泛的研究領域且是大量綜述中的唯一話題。雖然本綜述主要是突出分析物響應性材料領域的進展，但是如果不突出分析物響應材料和目標配體結合策略的進展就是我們作者的疏忽。

【總結】

作者總結了分析物響應型水凝膠的不同類型，并綜述了這些材料在生物傳感和藥物輸送領域的應用。在傳感領域，高靈敏度和選擇性及低生產成本的潛力使分析物響應型水凝膠在價值導向的醫療時代成為重要的診斷工具。此外，可控的或靶向的藥物釋放使水凝膠成為新藥物管理策略和降低非目標副作用的有吸引力的平臺。我們期待創造性和組合的方法應用于水凝膠的設計并繼續開發出在傳感和藥物輸送系統中產生巨大潛力的材料。

文獻鏈接： Analyte-Responsive Hydrogels: Intelligent Materials for Biosensing and Drug Delivery?(Acc. Chem. Res.,2017,DOI: 10.1021/acs.accounts.6b00533)

本文由材料人生物材料組鄧宏華供稿，材料牛編輯整理。

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