學術干貨|失血患者的福音——以殼聚糖/海藻酸鹽為基礎的新型止血材料

1 引言

隨著科學技術的進步，人們活動的范圍也越來越大，而各種意外事故也接踵而至，其中大部分傷者因為大量失血得不到有效治療而導致死亡。如何快速高效地在突發事件或大型手術中為患者止血顯得格外重要。目前，臨床醫療中常見的止血材料有纖維蛋白膠、明膠海綿、氧化纖維素、微纖維膠原等，這些止血材料或多或少存在著諸如透氣性差，傷口愈合緩慢等缺點。

而人們研究發現，存在于廣袤海洋中的天然多糖高分子化合物殼聚糖，海藻酸鹽不僅具有優異的生物相容性，生物可降解性，而且其突出的止血性能和抑菌性對于有效降低患者出血量以及減輕患者在治療過程中的痛苦都有十分巨大的應用價值。而以殼聚糖和海藻酸鹽為基礎原料開發新型高效的止血材料也成為了未來研究的熱點。

2 殼聚糖
殼聚糖又可稱為脫乙酰甲殼素，是一種廣泛存在于海洋中的天然堿性多糖，是通過對幾丁質脫乙酰得到的，其化學名稱為聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。這種純天然高分子物質具有很好的生物相容性和可降解性，止血性能顯著，是止血材料的首選原料。在特定的條件下，殼聚糖能發生水解、烷基化、酰基化、羧甲基化、磺化、硝化、鹵化、氧化、還原、縮合和絡合等化學反應，可生成各種具有不同性能的殼聚糖衍生物，使其在生物醫療，食品加工，吸附和排泄重金屬以及農業等領域都有十分重要的應用。

圖1 殼聚糖分子結構

2.1 單純的殼聚糖敷料
美國一家公司曾利用殼聚糖為基材研制出一款止血繃帶，這種止血繃帶與傷口處的滲出液接觸后，能夠利用殼聚糖自身所攜帶的正電荷吸引帶負電荷的血紅細胞，從而使血紅細胞得以快速凝聚減少傷者的失血量。又由于殼聚糖本身具有一定的抑菌性，使得這種止血繃帶能夠有效防止傷口處的細菌感染，促進受傷組織快速愈合。此外，有研究人員比較了這種新型殼聚糖止血紗布與各種紗布的止血效果，結果表明，新型殼聚糖止血紗布在無人工按壓的情況下更能起到快速止血的作用，從而有效減少傷者的血液流失。

2.2 改性殼聚糖敷料
由于單一殼聚糖的止血效果還不是十分理想，在此基礎之上，研究人員對殼聚糖的改性方法做了不同的研究。有科研人員選擇對殼聚糖的結構進行改性，即利用其分子鏈上活潑的氨基和羥基通過化學修飾引入了親水性好的羥丁基改變了其理化特性，最終制備了溫敏性殼聚糖止血膜。這種改性殼聚糖止血膜接觸傷口時能夠快速聚集血液，在創面形成凝膠保護膜，并能牢固黏附在創面上，從而達到凝血、止血的目的。

另有研究人員對殼聚糖的凝膠性進行了研究，在酶觸作用下原位形成殼聚糖凝膠作為組織吸附材料用于止血和傷口的愈合。他們在殼聚糖的原有結構之上接枝酪胺改性的聚乙二醇，增加了殼聚糖的溶解性能，使得這種殼聚糖止血材料可以在短時間內形成凝膠，進而封閉傷口。相比于傳統的手術縫合線、纖維蛋白膠、氰基丙烯酸鹽粘合劑等具有優異的治療效果，可以應用于急性創傷的治療。

除此之外，研究人員還采用靜電紡絲技術制備出多孔性的殼聚糖納米纖維墊以及利用離子誘導凝膠化法將殼聚糖-三聚磷酸鈉制備成納米粒，彌補了殼聚糖不能作用于實質性臟器出血的缺陷。

2.3 殼聚糖的復合材料
明膠是一種非常重要的天然生物高分子材料，由于其表現出優異的無毒、無抗原性、成膜性、凝膠性，現已被廣泛應用于食品、醫藥及化工產業等領域。有研究人員利用明膠和羧甲基殼聚糖通過輻照交聯法制備復合水凝膠，這種復合水凝膠能降低肉芽組織的形成加速創傷的愈合，防止瘢痕的形成。

此外，研究人員還將殼聚糖引入到明膠/硝酸銀紡絲體系，成功制備了含納米銀的明膠-殼聚糖納米纖維膜，這種纖維膜對金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌具有明顯的抗菌性。

總之，單一殼聚糖的止血性在應用上存在一定的局限性，而利用殼聚糖和各種材料的協同作用制備殼聚糖的復合材料，則能夠顯著增加敷料的功能性。

2.4 抗菌性殼聚糖敷料
殼聚糖的抗菌性主要體現在它自身所攜帶的正電荷可以穿過細菌或者真菌的細胞壁吸附在帶負電的細胞膜上，通過改變細胞膜的通透性來干擾細菌或真菌的新陳代謝，從而起到抗菌抑菌的作用。殼聚糖本身具有抑制細菌生長的作用，但僅僅只限于在酸性條件下。研究人員利用靜電紡絲技術把殼聚糖和蠶絲中的絲膠蛋白復合制備納米纖維，該納米纖維對大腸桿菌和枯草芽孢桿菌的抗菌效果明顯。除此之外，還有研究人員在殼聚糖敷料中加入了促凝血的多聚磷酸鹽和抗菌性的納米銀粒子，這種復合敷料的止血性和抗菌性都有很大的提升。

3 海藻酸鹽
海藻酸(Alginic acid)是另外一種天然高分子化合物，它是由單糖醛酸線性聚合而成的多糖，單體為β-1,4-D-甘露糖醛酸（M）和 α-1,4-L-古洛糖醛酸（G）。M和G單元以M-M，G-G或M-G的組合方式通過1，4糖苷鍵相連成為嵌段共聚物。常見的褐藻如海帶、馬尾藻、泡葉藻、巨藻都是海藻酸的主要來源。由于以海藻酸鹽為原料開發的敷料具有高吸水性，高透氧性，高生物相容性等一系列優良特性，使得其在醫藥和工業等領域中被廣泛利用。

圖2 用于提取海藻酸的馬尾藻

3.1 單一海藻酸鹽敷料
大量研究證明，海藻酸鹽敷料可以吸收大量的傷口滲出液，并在傷口表面形成一層網狀的凝膠層，為創傷的愈合提供濕潤的環境，目前已作為一種新型醫用敷料。根據這一原理，研究人員采用冷凍干燥技術以海藻酸鈉為原料制備出海藻酸鈣海綿，這種海綿內部多孔，能夠快速吸收傷口處的滲出液，并且保持創面的干燥，防止滲出液浸漬周圍健康組織，還可以很好地保證傷口處于一種濕潤的環境。更重要的一點是，這種多孔結構還能夠有效保證傷口和外界的氣體交換，有利于傷口的快速愈合。這種新型海藻酸鹽敷料在醫療救助領域具有非常好的應用前景。

3.2 海藻酸鹽復合材料
為了提高海藻酸鹽敷料的止血效果，研究人員試圖把一些中草藥、凝血藥物、抗菌藥物、或其它能增加敷料力學性輔助止血的物質與海藻酸鹽復合在一起，制備出各種高效的敷料。基于此，研究人員開發出了通過濕法紡絲制備出的海藻酸鹽-積雪草皂苷復合敷料；經輻照交聯制備的聚乙烯吡咯烷酮-海藻酸鈉共混敷料；負載了氨芐青霉素鈉凝膠薄膜的PVA-海藻酸鈉敷料；海藻酸鹽與透明質酸復合制得的水凝膠等新型海藻酸鹽復合止血材料。這些材料均能夠縮短止血時間，減少出血量并促進傷口的愈合，在醫學領域具有極大的用處。

3.3 抗菌性海藻酸鹽敷料
在治療過程中，防止傷口感染一直是人們急于解決的難題，而制備新型抗菌性海藻酸鹽敷料也就成了醫學領域的研究熱點。在敷料中添加一些諸如抗生素，抗菌劑，金屬離子（銀，鋅）等添加劑將會有效提高敷料的抗菌性。

目前，科研人員在以殼聚糖與海藻酸鹽為原料的基礎上，向其中混入過具有消炎殺菌的環丙沙星藥物；磺胺嘧啶銀；銀、銅、鋅等金屬離子等添加物，這些添加物的混入在保留殼聚糖與海藻酸鹽本身具有的止血療效的同時，極大地抑制了傷口處細菌，病毒的存活，能夠有效促進傷口的愈合。

4 總結
目前，臨床使用的止血材料雖然種類繁多，但是其功能卻比較單一，在某些方面上仍存在著一些局限性。而殼聚糖和海藻酸鹽作為一種從海洋中提取出的天然高分子化合物，基于其良好的生物相容性，止血性和抗菌性能，在快速有效止血上具有突出的效果。雖然單一的殼聚糖或海藻酸鹽止血敷料還存在著一些缺陷，但是隨著科學技術的不斷進步，基于殼聚糖和海藻酸鹽這兩種原料研制的新型復合止血材料必將在醫療領域中大顯身手。

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