吉林大學楊英威Adv. Mater.：基于金屬有機框架材料的藥物/物質傳遞及癌癥治療

【引言】

近些年，金屬有機框架材料(MOFs)作為一種新興的由金屬離子連接有機配體而成的雜化多孔材料，迅速成為科研工作者研究的熱點。MOFs本身作為“明星”材料，具有廣泛的應用前景。其中，基于MOFs的有序孔結構、可調的組分和結構、尺寸、多樣的功能性、高的物質傳遞能力和良好的生物相容性等特征，促使其在藥物傳遞和癌癥治療領域“大展身手”。更為振奮人心的是經過科研工作者的不懈努力，MOFs在納米醫療領域的應用已取得顯著的成果。那么，就讓我們跟著楊英威教授的足跡，了解一下有關MOFs在藥物傳遞和癌癥治療方面的應用和發展。

【成果簡介】

近日，吉林大學楊英威教授（通訊作者）在Advanced Materials上發表的題為“Metal–Organic Framework (MOF)-Based Drug/Cargo Delivery and Cancer Therapy”的綜述詳細介紹了MOFs從單一納米載體到多功能多模式癌癥治療方面的進展和應用前景。該文章主要包含了5部分的內容，分別介紹了載藥體系的發展歷程以及MOFs材料的發展和醫用價值，單一MOFs作為藥物納米載體、刺激響應型MOFs用于藥物傳遞和多功能MOFs在癌癥治療方面的應用，并提出了MOFs在生物領域和臨床應用方面需要滿足的條件。作者針對MOFs在藥物傳遞和癌癥治療領域的應用，列舉了部分取得突破性進展的科研工作。最后，作者對MOFs在臨床應用和其未來發展趨勢進行了展望。

【圖文導讀】

圖1 MOFs的合成和應用

MOFs是一種有序的多孔結構材料，具有多種形貌、組成成分和尺寸大小等特點，其被廣泛應用在氣體存儲和分離、催化、傳感和醫療等方面。

圖2 UiO MOF同時裝載順鉑和siRNA的制備過程和性能表征

(a) siRNA/UiO-cis材料的合成和藥物傳遞示意圖；

(b) (c) SKOV-3細胞分別和UiO-cis和siRNA/UiO培養后的細胞凋亡和siRNA細胞內吞(圖中紅色，采用TAMRA標記)的激光共聚焦成像(CLSM)；

(d) SKOV-3細胞和siRNA/UiO-cis培養24 h后的細胞凋亡和細胞內吞(圖中紅色，采用TAMRA標記)的激光共聚焦成像，凋亡細胞由Alexa Fluro 488 Annexin V配合物染色，細胞核由4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色；

(e) MTS測定siRNA/UiO-cis和SKOV-3細胞培養72h后的細胞毒性。

圖3 用于藥物傳遞的pH響應型MOF

(a) 通過在1,1'(1,4-丁二基)二(咪唑) (bbi)溶液中加入阿霉素(DOX)，將DOX原位封裝在Fe(bbi) MOF中，制備DOX/Fe(bbi)@SiO2-FA示意圖；

(b) 體外測試鹽酸阿霉素(DOX·HCl)分別從DOX/Fe(bbi)和DOX/Fe(bbi)@SiO2中的pH響應釋放曲線；

(c) 葉酸受體介導的不同納米復合材料靶向給藥，從CLSM成像中可以看出，葉酸受體介導增強了Hela細胞對藥物的吸收。

圖4 離子響應型MOF——MOF-74-Fe(III)的制備及載藥測試

(a) MOF-74-Fe(II)氧化制備陽離子型的MOF-74-Fe(III)的過程和載藥示意圖；

(b) 在2.0和4.0 MPa下，Ibu-在PBS溶液中的釋放曲線，由磷酸陰離子的競爭吸附引發藥物的釋放。

圖5 熱響應型MOF—一種可以調控開關的UiO-66-PNIPAM納米載體

(a) UiO-66-PNIPAM的可控藥物釋放示意圖，聚（N-異丙基丙烯酰胺）(PNIPAM)是一種溫敏材料，低于32℃時表現出親水性；

(b) 載有藥物的UiO-66-PNIPAM在水中25℃和40℃條件下7 d的釋放曲線；

(c) 在水中，試鹵靈從UiO-66-PNIPAM的溫度響應性釋放曲線，圖中明顯看出25℃時藥物釋放量增加，而40℃時幾乎停滯，表明溫度響應型的可控釋放行為。

圖6 多種模式刺激響應型MOF實現藥物傳遞——pH和競爭結合劑響應型的藥物載體

柱芳烴“閥門”修飾的UMCM-1-NH2 NMOF實現雙刺激響應型藥物傳遞系統(DDS)的示意圖，圖中為pH響應型和競爭結合劑刺激響應型材料實現的藥物傳遞。

圖7 三種模式刺激響應型MOF藥物傳遞

圖示為基于羧基功能化的柱芳烴(CP5)修飾的UiO-66三種模式刺激響應型藥物納米載體，分別為pH響應、Ca2+競爭結合響應和溫度響應。

圖8 pH和氧化-還原響應型MOF體系的藥物傳遞

(a) 基于MIL-101的多功能藥物傳遞系統的形成過程；

(b) 基于MIL-101 MOF體系的癌癥治療過程，該藥物傳遞方式能夠提高藥物傳遞效率和癌癥治療效果。

圖9 光響應和競爭結合響應型藥物釋放系統的構建

(a) 基于β-環糊精(β-CD)修飾的UiO-68-azo MOF的雙刺激響應型的藥物傳遞系統；

(b) 光觸發藥物釋放，通過超分子復合將β-CD固定在UiO-68-azo表面，實現光響應性藥物釋放；

(c) 抗癌藥物的逐步釋放，競爭性結合劑例如金剛烷胺對β-CD具有更強的結合能力，因此能夠刺激β-CD與偶氮苯解離。

圖10 聚合物包覆的MOFs復合物用于癌癥治療

圖示為用于癌癥細胞特異性位點的藥物傳遞材料—硅包覆的MOF復合物的形成過程。

圖11 用于癌癥治療的磁性核殼結構MOF

(a) 基于Fe3O4@PAA/AuNCs/ZIF-8納米復合材料的三種模式的癌癥成像和化療；

(b) 三組來自于安樂死小鼠的切除腫瘤組織照片。

圖12 用于癌癥治療的多功能的磁性核殼結構MOF

(a) 磁場介導載有二氫青蒿素(DHA)的Fe3O4@C@MIL-100(Fe) (FCM)進入癌細胞；

(b) DHA藥物傳導系統的抗癌機理。

圖13 集光動力/光熱理療、磁性導向和MRI成像為一體的治療系統

(a) 攜帶腫瘤的小鼠在注射5 mL的Fe3O4/ZIF-8 Au25后用808 nm的近紅外光(0.5 Wcm-2)照射的近紅外熱成像，研究了808 nm的近紅外光(0.5 Wcm-2)光照時間的影響；

(b) 體內注射Fe3O4/ZIF-8 Au25前后的磁共振成像(MRI)；

(c) 從患癌癥小鼠中切除的腫瘤組織照片和具有代表性的小鼠照片，其中腫瘤組織分別經過生理鹽水，近紅外激光，Fe3O4/ZIF-8(IZ)，用近紅外激光照射的Au25(Capt)18-納米簇，經過和不經過近紅外激光引發的Fe3O4/ZIF-8-Au25(IZA)和兩種刺激激發的IZA(包括近紅外激光引發(L)和磁控引發(M))的處理。

圖14 集診斷和理療為一體的多功能核殼結構MOF

(a) PB@MIL-100(Fe) (d-MOFs)在癌細胞中的藥物運載和靶向傳遞；

(b) 圖示為體內和體外實驗條件下外層MOFs由于具有pH敏感性而分解致使藥物釋放以及在熒光光學成像(FOl)和磁共振成像(MRI)介導下的癌癥治療過程；

(c) 在進行可控治療后小鼠癌細胞的生長曲線；

(d) 在進行可控治療后小鼠的體重隨時間變化曲線。

【小結】

本文綜述了近來采用MOFs材料在藥物傳遞和癌癥治療等領域取得的顯著成果，值得注意的是很多基于MOFs的材料都可以在納米醫療方面得到應用，但是將MOFs材料應用于臨床治療還有很長的路要走。首先，要開發研究具有無毒或低毒和生物相容性好的MOFs材料，保證其能夠長時間存在于血液環境中并且可以隨著人體的新陳代謝排出。其次，對于MOFs納米載體在人體內的穩定性和降解機理需要進行系統的理論研究，由于當下成像和理療的研究應用還處在實驗階段，在應用于臨床實驗前還需要了解藥物載體的吸收-分布-代謝-排泄整個過程的機理。最后，文章展望了將多功能型MOFs材料整合為一體，構筑多模式的診療平臺，達到高效抗癌和治療的效果，表明了MOFs材料在臨床醫療中將會起到不可小覷的作用。

通訊作者簡介：楊英威教授任職于吉林大學化學學院、納微構筑化學國際合作聯合實驗室，主要研究領域包括有機-無機雜化材料，基于大環合成受體有機分子的智能有機材料，用于癌癥治療的可控藥物釋放體系和刺激響應型生物功能化聚合物材料。2014年起，受邀擔任Nature Publishing Group旗下Scientific Reports雜志編委、Chinese Chemical Letters雜志青年編委；同年受邀擔任Chinese Journal of Chemistry雜志客座編輯；現擔任Acc. Chem. Res., Chem. Soc. Rev., Adv. Mater., JACS, Angew. Chem., Nat. Commun., ACS Nano等雜志的特邀審稿人。在Acc. Chem. Res., Chem. Soc. Rev., Adv. Mater., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem.等著名國際期刊發表論文110余篇，論文被正面引用近5000次，h因子35。目前主持有多項國家級科研項目。

文獻鏈接: Metal–Organic Framework (MOF)-Based Drug/Cargo Delivery and Cancer

Therapy?(Adv. Mater., 2017, DOI: 10.1002/adma.201606134)

本文由材料人編輯部高分子材料組點點供稿，材料牛編輯整理。感謝楊英威教授團隊的指導！

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