陳小元Chem. Soc. Rev.綜述：將腫瘤微環境的納米粒子設計策略用于強化抗癌治療

【引語】

納米載體可以有效地運載輸送抗癌藥物到腫瘤位點。而與正常組織相比，腫瘤微環境具有獨特的性質，如血管異常（vascular abnormalities）、乏氧（Hypoxia）以及酸性pH等。近期，美國國立衛生研究院的陳小元教授以及廈門大學的孫曉蓮教授（共同通訊）等人在Chemical Society Reviews上發表題了為”Nanoparticle design strategies for enhanced anticancer therapy by exploiting the tumour microenvironment”的綜述。在這篇綜述中，作者總結概述了癌癥納米醫學的最新進展，并重點關注了針對腫瘤微環境刺激響應性策略發展出的納米技術。

綜述導覽圖

1. 概況

癌癥是主要的死亡病因之一。一直以來，來自不同領域的研究都在致力于有效治療這一疾病。鑒于納米材料擁有獨特的物化性質，包括有機、無機和生物大分子在內的各式納米材料目前在癌癥診斷和治療領域已經實現了廣泛的應用。如碳納米材料、上轉換納米顆粒（UCNPs）以及介孔二氧化硅納米顆粒等利用其各自的特點和性質可作為單/多功能診斷與治療納米藥物。

癌癥治療的一個主要關注點是治療劑在體內的非靶向分布。大多數傳統的藥物都不能區別正常細胞和癌癥細胞。而納米粒子由于高通透性和滯留效應（EPR）更傾向于在腫瘤區域富集。而另一方面，體內的物理和生物學屏障也影響著納米粒子在腫瘤區的富集。但是，絕大多數納米顆粒在到達腫瘤前會被網狀內皮系統（RES）隔絕，這不僅抑制了材料在腫瘤的富集也會對富含網狀內皮系統的器官造成損傷。因此，針對腫瘤微環境特異性響應的納米粒子設計對減少健康組織損害是非常有意義的。

2. 腫瘤微環境

實體瘤由癌細胞和多種基質細胞組成。這些細胞包括癌癥相關的成纖維細胞（CAFs）是癌癥基質的主要成分，可分泌包括生長因子在內的多種細胞外基質；免疫細胞可分泌炎癥介質影響腫瘤微環境，其中T細胞、腫瘤相關巨噬細胞、樹突細胞、B細胞等是負責局部刺激的主要免疫細胞類型；髓源抑制性細胞（MDSCs）則是一群來源于骨髓的異質免疫細胞；腫瘤內皮細胞（TECs）與正常內皮細胞相比可以響應生長因子和各式藥物分子；自然殺傷細胞（NK cells）與自然殺傷T細胞（NKT cells）在調節抗癌免疫方面起著重要的作用；周皮細胞是一類具有收縮性的細胞，能夠包裹血管的內皮細胞；腫瘤相關中性粒細胞（TANs）則是通過分泌細胞因子和趨化因子在增強腫瘤位點血管生成和免疫抑制方面扮演著重要的角色。

圖1腫瘤微環境的主要組成

3. 腫瘤血管異常

3.1 通過EPR效應的腫瘤被動靶向

一定尺寸范圍內的納米顆粒通過EPR效應更傾向于在腫瘤組織富集與長時間滯留。這其中的原因是腫瘤血管異常提高了血管滲透性，內皮細胞的排列變得不規整，使得20-200nm尺寸的納米粒子更傾向于滲透進細胞間隙。此外，由于腫瘤組織缺少淋巴引流導致納米顆粒在細胞間隙的移動變得更加緩慢。納米粒子的形貌和表面性質是影響被動靶向的主要因素。納米粒子的尺寸應該大于4-5nm以避免腎臟過濾，同時尺寸還得小于200nm使得顆粒可以從滲漏的脈管系統中溢出。納米粒子的生物分布也受到粒子形狀和硬度的影響。表面改性也可以提高材料的血液循環能力和腫瘤富集能力。帶正電的納米粒子可以與帶負電的血管結合并從血液循環中被快速清除，而帶負電的納米粒子會由于電荷選擇性過濾而容易在肝臟富集。另外，利用PEG修飾納米粒子或者細胞膜“偽裝”納米粒子也是增強被動靶向的有效手段

圖2 EPR效應示意圖

3.2 納米粒子的主動靶向

雖然納米粒子由于EPR效應能夠被動靶向腫瘤組織，但這種靶向依賴于腫瘤血管生成和再生，因此缺乏特異性和一致性。腫瘤模型種類和腫瘤狀況都會嚴重影響被動靶向的有效性。而一些配體能夠與腫瘤細胞或者腫瘤微環境中的過度表達受體結合，于是可將這些配體與納米粒子結合并用于腫瘤的主動靶向。這些靶向的位點主要有腫瘤血管內皮生長因子受體（VEGFR）、整合素以及血管細胞粘附分子（VCAM-1）。

4. 腫瘤微環境調節納米治療

4.1 腫瘤乏氧

腫瘤乏氧意味著腫瘤組織的氧氣水平低于正常生理水平。這是由于腫瘤的快速增殖以及結構異常導致氧氣難以擴散產生的。因此乏氧細胞通常遠離血管，治療藥物難以到達。為了增強腫瘤治療效力，許多研究都將關注點放在了調節腫瘤氧氣水平上。如納米粒子可以作為氧氣的載體來調節腫瘤氧氣水平，從而更有利于光動力學治療。不僅如此，納米粒子本身可以在腫瘤微環境的刺激下生成氧氣。乏氧的環境還能被利用實現藥物在腫瘤組織的釋放以及前藥的活化等功能。

圖3 氧氣自富集光動力學治療

4.2腫瘤微環境中的酸性pH

胞外酸性pH是實體瘤微環境的重要特征，其數值范圍大概在6.0-7.0，與此同時，正常組織和血管的pH則是7.4左右。這一特征性pH常被用來選擇性觸發一些納米載體以增強癌癥治療效力。另一方面，酸性胞外pH可以活化溶酶體酶來平衡pH。此外，酸性環境可以增加耐藥性并且影響腫瘤轉移。為了消除這些作用，發展可以調節胞外pH的納米系統是很重要的。目前來說，這些系統包括酸溶性納米顆粒如碳酸鈣、磷化鈣以及二氧化錳納米粒子等；多數有機物對低酸性（4.5-5.5）條件都及其敏感，然而依然需要選擇對腫瘤酸性微環境（6.5-7.0）響應的有機物納米粒子。

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圖4 負載光動力學藥物的碳酸鈣納米粒子作為腫瘤治療納米系統

4.3?免疫反應

利用人體免疫系統可以對腫瘤進行持續特異性的免疫抗癌治療。對于有效地免疫治療來說，首先免疫系統要被活化，隨后效應細胞擴散并浸潤腫瘤組織，最后腫瘤細胞會被殺死。但是癌細胞能夠逃脫免疫反應，腫瘤微環境也能夠顯著地抑制免疫過程。而納米粒子則能夠促進抗癌免疫反應。一旦納米粒子被輸運到腫瘤組織，它們就能夠調節免疫抑制的腫瘤微環境從而激活免疫應答。而利用納米粒子作為載體也可以輸運抗原分子或者免疫刺激藥物來實現癌癥免疫治療。

4.4?腫瘤病理壓力梯度（Tumour pathological pressure gradients）

腫瘤病理壓力梯度在控制納米粒子瘤內輸運方面扮演著不可或缺的角色。壓力梯度建立在人體內間質液流動以實現血液和細胞之間物質交換的基礎之上。在正常組織中，組織壓力和結構之間存在著平衡以此來保證細胞的生長和組織功能的正常運作。而在異常的腫瘤區域組織壓力則是增加的。這是由于腫瘤細胞的高密度、細胞外基質的高濃度、血管滲漏以及淋巴管異常造成的。腫瘤區域的高壓會導致納米粒子在治療時的吸收效率變得低下。于是，調節瘤內壓力梯度是增強納米粒子的外滲和治療效力的新型手段。

4.5?腫瘤細胞外基質（ECM）

細胞外基質的功能是充當組織形態生長支架，它的主要組成是高度連通膠原纖維、糖蛋白以及蛋白多糖等負責組織穩態、器官發育的蛋白質組織。由于高度膠原代謝、增高的賴氨酰氧化酶以及強化的整合素受體，實體瘤擁有濃稠的細胞外基質，可以阻止納米粒子的滲入，降低腫瘤治療效力。腫瘤ECM的調制能夠為增強腫瘤治療提供替代策略。其中可以用透明質酸酶或者膠原蛋白酶來降解基質結構。而MMPs又是一類與腫瘤生成息息相關的蛋白酶，MMP介導的腫瘤細胞外基質降解能夠導致腫瘤的侵襲和轉移。

圖5 腫瘤微環境中的MMPs響應納米載體

【總結與展望】

這篇綜述討論了用于癌癥治療的納米粒子對腫瘤微環境的開發和利用。具有腫瘤微環境響應的納米粒子在癌癥治療領域具有潛在的應用情景。理想的治療型納米粒子應該能夠將負載物準確送達腫瘤區域，并且能夠在體內降解不造成毒副作用。未來的研究工作應該繼續圍繞開發針對腫瘤微環境特異性的新型納米粒子來展開。

文獻連接：Nanoparticle design strategies for enhanced anticancer therapy by exploiting the tumourmicroenvironment(Chem. Soc. Rev., 2017, DOI:10.1039/C6CS00592F)

本文由材料人編輯部生物材料組nanoCJ提供，材料牛編輯整理。

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