科技資訊寫作大賽｜顧寧&楊芳Sci.China Mater. 最新綜述：磁性藥物輸送系統
材料人首屆科技資訊寫作大賽自5月13日發布征稿通知以來（參賽詳情請戳我），受到讀者們的廣泛關注。本文由SCI期刊Science China Materials編輯部投稿。
【引言】
在過去幾十年中，生物醫學納米技術和納米材料的研究取得了前所未有的進展，基于納米粒子的藥物輸送系統（DDS）具有很大的臨床應用潛力。其中，磁性納米粒子（MNPs）具有良好的生物相容性和優異的多功能載體能力，因此磁性藥物傳遞系統（MDDS）正在引起越來越多的關注。MDDS主要具有尺寸為10至100nm的超順磁性磁赤鐵礦（γ-Fe2O3）或磁鐵礦（Fe3O4）納米顆粒的固體核，它們的表面可以通過有機或無機改性來官能化。與靶向配體、藥物負載和MNP組裝的進一步結合可以提供具有改善的靶向功效和較低毒性的復雜磁性遞送系統。由于對外部磁場的敏感響應，MNP及其組件已成為新興的智能傳送系統。
近日，來自東南大學的顧寧教授和楊芳教授（共同通訊）等人總結了滿足特定臨床應用要求的理想MDDS的基本物理化學性質和磁性，討論了在為未來臨床用途設計復雜的MDDS時出現的表面修飾和功能化問題，還重點介紹了MNPs、磁性組件、磁性微泡和脂質體的設計和制造在癌癥診斷和治療中的最新進展。上述內容以題為“Magnetic drug delivery systems”發表在了Science China Materials上。
綜述總覽圖
1 簡介
磁性納米顆粒（MNPs）以鐵、鈷、鎳或金屬氧化物為基礎，由于其固有的磁性，能夠通過磁共振成像（MRI）進行追蹤而引起了人們的重視。然而，在過去幾十年中，研究人員的重點已經從純材料合成和表征轉變為設計更全面實用的治療傳遞系統上來。近年來，用于診斷和治療的綜合醫療材料對于醫生和患者也變得非常有吸引力，因為它可以節省大量的時間和金錢。基于這一要求，用作診斷工具的MNPs逐漸被認為是組合成像劑和有效治療藥物的傳輸系統。
精確的控制參數在MNPs的合成和表面官能化中是至關重要的，因為它們決定了磁性藥物遞送系統（MDDS）的物理化學性質，膠體穩定性和生物學行為。雖然有各種各樣的MNPs，但是超順磁性氧化鐵納米粒子（SPIO NPs）如磁鐵礦（Fe3O4）和磁赤鐵礦（γ-Fe2O3）在納米醫藥中具有很大的潛力，SPIO NPs由于其生物相容性和“超順磁性”而得到了廣泛應用。當暴露于外部磁場時，它們立即達到飽和磁化強度。當外部磁場被去除時，它們被消磁，并且不保留任何磁性。SPIO NPs可以通過利用其對外部磁場的快速反應來精確地定向到體內的靶向組織。對于特定的藥物和生物醫學目的，MNPs應通過在其表面上加入適當的分子來修飾。由于納米材料的表面積很大，因此將靶向劑錨定到MNPs表面是非常方便的。此外，可以容易地控制靶向分子的數量。 例如，生物相容性聚合物例如聚乙二醇（PEG）可以連接到MNPs的表面以提供“隱形”性質，同時避免網狀內皮系統（RES）的清除。 靶蛋白如赫賽汀可以結合在MNPs的表面上，以促進其主動遞送到乳腺腫瘤上。
MNPs目前以不同的方式用于納米醫學。例如，癌癥化療需要高劑量的細胞毒性藥物的管理，因為它們缺乏特異性，這可能導致嚴重的細胞毒性作用。為了避免這種副作用，MDDS可被設計為智能藥物遞送納米系統，以輸送有效的藥物劑量，通過使用外部磁場將其定位在病變部位進一步控制藥物的體內行為。
2?磁性納米粒子藥物輸送系統的物理化學性質
2.1?流體動力學尺寸和幾何形狀
為達到最佳療效，治療劑必須達到足夠的劑量來殺死腫瘤細胞，但同時也不會對正常組織產生不利影響。具有大體積或表面積的MNPs可以攜帶足夠的藥物分子，同時避免RES的清除。因此，形狀和大小需要仔細考慮和優化，因為它們會影響體內的藥物釋放和藥代動力學。
血液中的循環和納米顆粒的外滲需要在體內設計合理的復合納米結構。通過腎清除或肝臟攝取，可以從血管中快速除去小納米顆粒（<5 nm），在脾臟或RES除去大的納米顆粒（> 200 nm）。由于20?200nm的納米粒子可以從身體的清除劑中逸出，因此它們可以保持在血液循環中。更長的血液循環時間和更高的血漿濃度確保納米顆粒可以穿透腫瘤附近的上皮細胞，并在靶向上以更高的濃度積聚。此外，MNPs藥物輸送工具用于組合成像和高熱治療也取決于MNP的磁性。因此，在為體內應用設計MDDS時，應仔細考慮MNPs的大小。
圖1?藥物輸送系統的MNPs的物理化學考慮
2.2?表面特征
一旦作為不同抗原物質的MNPs被注入到血液中，那么在它們接觸細胞之前就會被身體的免疫系統識別。它們的運動和釋放受血液中各種細胞和蛋白質的影響。MNP表面電荷被認為是與細胞攝取MNPs直接相關的基本因素之一。當大多數固體表面接觸水、水溶液或另一種高極性液體時，會產生表面電荷。由于庫侖力的作用，帶電表面吸引相反電荷的溶質離子，導致界面處高濃度的抗衡離子的積聚。斯特恩模型假設在表面形成了稱為斯特恩層的緊密吸附的離子層，稱為擴散層的外層也隨著距離的增加而吸引力減小。該雙層的電位稱為ζ電位（ζ），并且是MNPs體外和體內穩定性的關鍵因素。ζ電位可以通過電泳、光子相關光譜（PCS）和電聲方法間接計算。在宏觀系統中，固-液界面之間的表面電荷的影響通常不太顯著而被忽略。然而，在微/納米系統下，表面電荷可能對界面的行為和膠體顆粒的穩定性產生關鍵影響。了解雙電層的結構以及表面電荷對MNsP界面的影響，將有助于我們更精確地控制表面電荷以達到特定應用所要求的性能。
2.3?磁性
作為DDS，MNPs應該能夠在選定的區域積累，以避免影響周圍或非靶向的正常組織。因此，MNPs被設計為通過外部指導或內部刺激對目標區域具有特異性親和力。實現這一目標的最常見的方法之一是利用MNPs的磁性。因為鐵磁材料的原子磁矩不是零，所以每個原子的作用就像一個微小的永磁體。當原子聚集成一個小區域，并且磁矩平行排列時，這個小區就被稱為磁疇。磁疇的存在是能量最小化的結果。假設鐵磁體包含多個磁疇，磁疇的磁場是不同的并相互抵消，就會得到零和矢量。由于整個物體的磁矩為零，因此不能吸引其他磁性材料。然而，如果鐵磁材料暴露于外部磁場，則磁疇開始移動。如果磁疇的方向大致與外部磁場的方向相同，則磁疇擴大；如果方向不同，則合同。此時，如果磁場被切斷，則磁疇可能不會恢復到原始的非磁化狀態。因此，當鐵磁體足夠小時，由于熱擾動，納米粒子隨機地改變方向。當沒有外部磁場時，它們通常不具有磁性。然而，一旦施加了外部磁場，則MNPs被磁化，這稱為超順磁性現象。
2.4?生物毒性
當MNPs被設計用作生物醫學DDS時，它們的毒性也是一個需要考慮的問題。作為臨床應用的先決條件，完整的毒理學特性知識和對MNPs的風險評估是強制性的，以確保安全性并盡量減少潛在的健康危害。
目前，MDDS通常設計有磁性納米材料和聚合物材料或其他無機金屬化合物的核心。MNPs的體內檢測方法主要是利用收集血液的元素分析測定鐵含量。然而，由于大多數生物醫學MNPs是鐵基的，因此通過內源性鐵的存在，鐵含量的定量測定以獲得對MNPs的藥代動力學的理解是復雜的。Ruiz等人證實，內消旋-2,3-二巰基琥珀酸（DMSA）-包覆的氧化鐵納米顆粒對生物醫學應用是安全的。他們以2.5、7.5和15mg Fe/kg體重的劑量水平對小鼠施用納米顆粒，并監測其體重、食物消耗、總體病理學以及脾臟和肝臟中鐵的生物分布。許多研究比較了細胞共培養過程中不同磁性納米材料的毒性。Park等人證明細胞暴露于50μg/ mL的無磁鐵礦和磁赤鐵礦24小時后，Fe3O4的細胞活力降至對照水平的11.0±1.0％。腺苷單磷酸（ATP）產量下降到對照水平的9.5±0.6％。活性氧、一氧化氮和促炎細胞因子的水平升高。此外，對線粒體和內質網的損傷以及線粒體功能和轉錄相關基因的下調在細胞中也較高。然而，盡管γ-Fe2O3產生了相同的結果，但其效果較差。
3?磁性納米粒子在血液指標中的表面功能化
為了改善穩定性、降低生物毒性并在生理條件下實現延長的循環，MNPs需要通過包封各種無機或有機材料如聚合物、脂質和蛋白質或進一步將其功能部分結合到它們的涂層如靶向配體 、治療性肽/抗體、熒光染料或基因試劑上。表面修飾可以為磁芯提供保護，通過篩選MNPs之間的磁偶極吸引來防止聚集。它們確保了藥物負載的理想磁性平臺，并在生物系統中保持與正常組織類似的化學惰性。
3.1?聚合物涂料
提高MNPs的靶向效率同時降低其在體內的負面影響一直是MDDS應用的一個挑戰。為了解決這個問題，用于體內使用的MNP需要涂覆：（1）降低MNPs聚集; （2）延長MNPs在體內的循環時間; （3）避免非特異性細胞間相互作用并降低細胞毒性和（4）提供藥物和靶向分子綴合的平臺。為了實現這些涂覆功能，已經研究了包括PEG、聚（乙烯亞胺）（PEI）、殼聚糖、聚乳酸（PLA）和葡聚糖的各種聚合物。
3.2?生物共軛涂料
使用PEG和PLA等聚合物改善MNPs的表面性能的涂層策略在解決生物相容性問題方面非常成功。Wang等人設計（3-氨基丙基）三乙氧基硅烷改性的FeCo MNPs，其隨后被戊二醛活化，導致蛋白質（鏈霉親和素、妊娠相關血漿蛋白A抗體和Nectin-4抗體）與醛在納米顆粒表面上的成功生物綴合。蛋白質-FeCo共軛物具有比市售的氧化鐵納米顆粒高得多的飽和磁化強度。此外，一些蛋白質藥物/基因也可用于修飾MNPs的表面以實現生物藥物的靶向遞送。Yang等人在Fe3O4 MNPs芯上開發了具有聚（苯胺 - 共-N-（1-單丁酸）苯胺）殼的低毒磁性納米載體，以攜帶用于靶向溶栓治療的重組組織纖溶酶原激活物（rtPA）。
3.3?天然生物涂料
由于外源毒性，通過上述化學修飾來調節免疫相容性是有限的。最近對人造材料修飾納米粒子的免疫反應的研究促使研究人員追求其替代品。細胞膜自上而下的納米粒子修飾策略已被證明是成功的。Rao等人使用天然紅細胞膜（RBC）來偽裝Fe3O4納米顆粒的表面以降低RES吸收。MNPs和天然細胞膜的組合體現了用于設計新的生物磁性納米材料的仿生納米涂層策略。由于其自我識別功能，模擬MDDS策略的自體細胞在生物醫學應用中具有很大的優勢。目前的研究熱點是模擬其他類型的自體細胞膜（如白細胞、血小板、癌細胞、肝細胞和干細胞）的MNPs。
3.4?無機涂料
由于磁芯和功能化殼體的組合，具有核-殼結構的混合MNPs具有廣泛的應用。許多無機材料如SiO2或貴金屬如金、銀或鉑都可用于MNPs的核或殼。這些涂覆的雜化MNPs具有增強的穩定性、改善的生物相容性和表面化學、生物或催化界面反應性。
3.5?二氧化硅涂層MNPs
近來，核殼結構二氧化硅/MNPs復合材料已被廣泛研究。二氧化硅涂覆的MNPs可用于MRI成像和高熱治療。具有良好物理和化學性質的二氧化硅涂覆的MNPs的制備是后續使用的先決條件。Rho等人描述了合成單分散的二氧化硅涂覆的MNPs簡便的兩步法。油酸酯-MMN被成功轉化成聚乙烯吡咯烷酮-MNP（PVP-MNP），然后使用St?ber方法的改進版本用二氧化硅涂覆。超過95％的MNPs分別涂覆有不含非磁性核心二氧化硅納米顆粒的二氧化硅殼，其穩定性超過三個月。對二氧化硅涂覆的MNPs的研究表明，這些顆粒具有用于生物醫學應用的潛力。 由于MNPs核心的存在，二氧化硅涂覆的MNPs可用于高熱治療。
3.6?金涂層MNPs
具有核-殼結構的金（Au）涂層的MNPs可用于MRI、磁性靶向藥物遞送、表面增強拉曼散射（SERS）和催化。由于其獨特的性質，金涂層磁性復合材料可用于診斷和治療。Shen等人最近報道了鍍金Fe3O4納米粒子的設計。納米顆粒通過表面上的單層疊氮基團的自組裝而被官能化，其可以通過銅（I）催化的疊氮化物-炔環加成與葉酸鹽分子綴合。 實驗結果表明，納米顆粒可用于癌細胞的非免疫原性靶向治療。由于Au涂層MNPs的多功能修飾，未來可以應用多模式成像和光熱療法。 除Fe3O4外，金涂層的MNPs的核心也可以由其他混合材料合成。
3.7?銀涂層MNPs
當銀（Ag）與MNPs組合時，就獲得了具有光學和磁特性的銀-MNP復合材料，這可以改善納米顆粒的生物相容性。Chen 等人報道了通過連續添加前體化學物質對Ag-Fe2O3雜化納米顆粒的一體合成。通過改變反應溫度可以將混合結構從芯殼調整到異構幾何形狀。由于銀離子從Fe2O3殼中緩慢擴散，因此雜化材料具有增強的磁性靶向殺菌功能。
4?作為藥物輸送系統的磁性納米顆粒和組裝復合材料
傳統藥物運送載體無法在目標部位特異性積累并逃避生物屏障，因此會降低藥物效率和穩定性，甚至會導致嚴重的副作用。 因此，使用生物相容載體攜帶具有改善的藥代動力學性質的治療藥物已經引起了研究者的關注。MNPs組裝的MDDS由于其低毒性，生物相容性和可釋放特性而被認為是遞送藥物很有吸引力的替代方案。雖然眾所周知，MNPs可以用作腫瘤成像的MRI造影劑，但是近來的多功能MDDS已經通過將多模式成像與靶向藥物遞送組合來擴展MNP的潛在用途，同時MNPs可以裝載放射治療、化療、抗炎或抗癌藥物。
4.1?磁性納米顆粒本身作為藥物遞送系統
在MNPs發展的早期階段，研究人員將MNPs視為化學惰性材料，主要用作MRI對比增強劑和自發性DDS。然而，隨后的研究表明，MNPs具有pH依賴性過氧化物酶和過氧化氫酶活性。 Chen等人報道了氧化鐵納米粒子可以在酸性條件下催化H2O2產生羥基（·OH），然后羥基自由基能夠氧化各種有機分子。在中性條件下，氧化鐵納米顆粒直接催化過氧化氫降解成H2O和O2。也就是說，它們具有過氧化氫酶的酶活性。MNPs的這種pH依賴性酶活性促使了新的MNPs本身用作治療疾病的“藥物”。
圖2?氧化鐵納米粒子過氧化物酶和過氧化氫酶類酶活性的示意圖
4.2?磁性納米顆粒組裝作為藥物遞送系統
將MNPs用作DDS是MNP的另一個常見用途。MNPs能夠將抗癌藥物輸送到腫瘤細胞中，而不損害健康細胞。與其他納米藥物遞送系統（如聚合物納米粒子、脂質體和膠束）相比，MDDS具有更好的MRI性能，可以監測藥物在動物體內的分布。此外，MNPs是可生物降解的，這極大地有益于其生物醫學適用性。然而，MNPs作為藥物納米載體的功效通常在納米顆粒到達靶組織或細胞之前通過RES的組織巨噬細胞的快速調節和隨后的血漿清除來抵消。雖然人們已經開發了許多使用藥物加載MNPs的方法，但是當需要在目標區域進行大藥物釋放時，磁性載體可能表現不佳。較小的顆粒可以提供更大的表面積，因此更適合于藥物負載，但這是以降低磁特性為代價的。為了解決這個問題，Xiong等人組合了四種獨立的油酸封端的氧化鐵納米管和油酸改性的PEG分子，形成團簇。這些納米磁性簇保持了高紫杉醇（PTX）藥物負載、高磁性、快速和延長的釋放行為。
圖3?Rubik的立方體PTX磁性納米組件的示意圖和結構
4.3?磁性微泡和脂質體作為多模態分析系統
除了直接使用MNPs作為用于體內遞送的藥物吸附平臺之外，許多作者已經報道了將有機或無機殼中的MNPs包封的微膠囊結構，其中微膠囊可以作為用于同時遞送包封的藥物和MNPs的有效平臺。藥物或其他生物活性物質可以嵌入在微膠囊的內部區域中，從而防止藥物在到達疾病部位或特定組織之前接觸健康組織。然后通過施加外部磁場和/或生理微環境來改變微膠囊的殼結構，這會引起藥物從微膠囊的釋放。由于可以實現藥物釋放最佳效果的精度，因此該結構可以被稱為“智能”磁性納米器件。
圖4?RGD-L-TRAIL@MMBs用于腫瘤診斷和治療的靶向策略
5 結論與展望
隨著臨床要求的逐漸增加，雖然大多數DDS（包括MNPs）處于相互競爭的發展階段，但MDDS已經成為最有希望的DDS之一。具有適合物理化學性質的生物相容性聚合物、脂質或金屬殼的MNPs適用于包括診斷和治療等各種生物醫學領域。如上所述，MNP的尺寸、電荷和表面特征可以強烈地影響它們的生物分布、生物毒性和磁性。使用外部磁場管理的MDDS可以運送到目標患病組織，其中藥物可以以可控的方式釋放。由于較少的藥物劑量和精確的輸送，MDDS沒有表現出嚴重的副作用。到目前為止，很少有研究去探討磁場對MDDS的影響。盡管探索具體有利的臨床應用面臨眾多挑戰，但體外和體內的實驗結果還是令人鼓舞。在體內改善MDDS的性質并降低其臨床成本的任何努力都將加速未來磁性輸送系統的發展。
文獻鏈接：Magnetic drug delivery systems（Sci.China Mater.,2017,DOI:10.1007/s40843-017-9049-0）
本文由材料人生物材料組Allen供稿，材料牛編輯整理。
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