深圳大學PNAS：黑磷抗癌——近紅外激光響應的智能黑磷水凝膠

【引言】

癌癥已成為目前危害人類健康的主要疾病之一。癌癥治療所面臨的挑戰包括藥物利用率低，效果差且易復發等問題。相對傳統材料，黑磷用于在生物醫學領域的應用主要有三大潛力：藥物載體、光熱療法及光動力療法新材料、腫瘤的光聲成像。作為藥物載體，二維黑磷納米片的載藥效率可達950%，并且藥物通過非化學鍵吸附到黑磷納米片時，藥物的活性、靶向性都不受影響，保證了它作為藥物載體的基本要求。黑磷作為藥物載體可用于實體瘤的治療，如肝癌、乳腺癌、肺癌等。通過納米材料在實體瘤中的EPR（增強穿透及滯留）效應的被動靶向以及對黑磷表面進行修飾后的主動靶向，可以將藥物精確地運送到腫瘤內部，實現腫瘤的靶向治療。同時藥物負載在黑磷納米片中，可有效降低血液中的藥物濃度，降低藥物的副作用。而由于黑磷納米片本身可穿透血腦屏障，它也有望將特定的藥物運載到大腦實質，從而在腦部腫瘤的治療中發揮作用。

圖：以近紅外光響應黑磷水凝膠為載體的癌癥藥物治療示意圖（PNAS封面圖）

【成果簡介】

近日，由中國深圳大學二維材料光電科技國際聯合實驗室率領的國際研究團隊成功成功制備出新型抗癌藥物新載體——智能黑磷水凝膠，充分利用其優越的激光響應優勢，可攜帶抗癌藥物，實現精準治療癌癥。本成果以Novel concept of the smart NIR-light–controlled drug release of black phosphorus nanostructure for cancer therapy為題于2018年1月2日發表在美國科學院院刊（PNAS）上 （DOI: 10.1073/pnas.1714421115），?張晗教授、鮑世韻教授和曹義海教授為通訊作者，仇萌博士、王斗博士和梁維源博士生為第一作者。該團隊采用非接觸式探頭超聲液態剝離方法，成功制備了高質量二維層狀磷烯納米片，并與抗癌藥物一起集成到生物可降解溫敏水凝膠材料中，制備出智能黑磷水凝膠材料。該材料可以通過無創方式注射到體內腫瘤組織，在近紅外光的照射下，材料內的黑磷能夠產生局部高熱，這些熱量一方面可以用于腫瘤的光熱治療，另一方面也能夠驅動藥物的釋放。釋放藥物的速率可以通過激光的光場強度、照射時間、黑磷濃度等多種參數進行自動、可控地精確調控，最終達到治療腫瘤的效果。術后該材料自動降解為天然無毒產物，可以極大地改善患者的生存質量。團隊負責人、深圳黑磷光電技術工程實驗室主任張晗教授表示，基于黑磷在生物醫學上所具備的獨特優勢，結合先進激光技術，交叉協調創新，有望為癌癥患者的治療提供新的思路和視野。該研究的成功臨床轉化，將加快人類治愈癌癥的進程。

【圖文導讀】

圖1 黑磷納米片材料的高質量可控制備與基本物性表征

A.塊體黑磷與杯式超聲設備照片；

B.黑磷納米片的透射電鏡（TEM）照片，平均尺寸為100~200 nm；

C.黑磷納米片的高分辨透射電鏡（HRTEM）和電子衍射照片，黑磷納米片保留了磷烯良好的晶體結構；

D.黑磷納米片的原子力顯微鏡（AFM）掃描圖，厚度分布在2~5 nm；

E.黑磷納米片的X射線光電子能譜圖（XPS）；

F.黑磷納米片、聚合物包覆的以及黑磷水凝膠的拉曼（Raman）光圖譜；

G.不同濃度下黑磷納米片的紫外-可見吸收光譜（UV-Vis）。

圖2 近紅外光響應智能黑磷水凝膠遞藥平臺

A.智能黑磷水凝膠遞藥平臺示意圖及實驗裝置；

B.釋放的抗癌藥物的吸收光譜；

C.光調控黑磷水凝膠升溫曲線及藥物濃度曲線；

D.不同黑磷含量的黑磷水凝膠在功率密度為1 W cm-2 近紅外光照射下的溫度和流變特性曲線；

E.在光照和無光照條件下，黑磷水凝膠釋放藥物的速率；

F.不同激光功率下，黑磷水凝膠的溫度變化曲線；

G.黑磷水凝膠在近紅外激光照射下逐漸降解；

H.黑磷的吸收光譜在近紅外激光照射下逐漸降低。

圖3 智能黑磷水凝膠遞藥平臺的藥物釋放動力學

A.不同黑磷含量的黑磷水凝膠釋放藥物濃度隨時間變化曲線；

B.不同瓊脂糖含量的黑磷水凝膠釋放藥物濃度隨時間變化曲線；

C.不同激光功率下，黑磷水凝膠釋放藥物濃度隨時間變化曲線；

D.不同藥物負載量的黑磷水凝膠釋放藥物濃度隨時間變化曲線；

E.藥物釋放量隨黑磷和瓊脂糖含量的二維柱狀圖分布；

F.當黑磷含量為500 ppm，瓊脂糖含量為1%，激光功率密度為1 W cm-2，藥物負載量為500 ppm條件下，黑磷水凝膠的藥物釋放速率隨時間的變化。

圖4 智能黑磷水凝膠遞藥平臺的體外細胞活性實驗

A.MDA-MB-231細胞培養基和負載藥物的黑磷水凝膠；

B.加入黑磷水凝膠并進行不同時間激光照射后，用吖啶橙（綠色，活細胞）和碘化丙啶（紅色，凋亡細胞）染色的MDA-MB-231細胞；

C.經不同時間激光照射后的MDA-MB-231的相對細胞活性；

D.不同黑磷水凝膠濃度下，MDA-MB-231, A549, HeLa, B16的相對細胞活性。

E.經24小時處理后，具有代表性的MDA-MB-231細胞的膜聯蛋白V-FITC/PI散點圖。

圖5 智能黑磷水凝膠遞藥平臺的活體成像及抗腫瘤性能

A.注射藥物或黑磷水凝膠后的菏瘤裸鼠在808nm激光照射下的熱成像照片；

B.菏瘤裸鼠腫瘤部位溫度變化曲線；

C.激光照射后，不同時間點的裸鼠的熒光成像照片；

D.菏瘤裸鼠經不同處理后的腫瘤增長曲線；

E.菏瘤裸鼠經不同處理后的體重變化曲線；

F.處理裸鼠不同器官的H&E-染色成像圖片。

【小結】

文中作者制備了可生物降解的智能黑磷水凝膠納米載藥平臺，實現了近紅外光調控下抗癌藥物的精確可控釋放，不僅可以顯著提高治療效果，還極大程度的降低了藥物的副作用，這是傳統遞藥系統所不能及的。該研究的成功臨床轉化將使數百萬癌癥患者帶來福音。

論文鏈接：Novel concept of the smart NIR-light–controlled drug release of black phosphorus nanostructure for cancer therapy(PNAS, 2018, DOI: 10.1073/pnas.1714421115)

【實驗室簡介】

二維材料與器件創新團隊創建于2014年，以二維材料為主體，結合其他可控制備功能材料和器件技術，將二維材料應用于超快激光器、非線性光學、光通信調制和光電子器件、生物醫學等方面，與國內外頂尖學術機構聯合開展了跨學科的前沿研究。2016年組建了全國乃至全世界首個黑磷工程實驗室，開展大面積、高性能二維黑磷材料的可控制備，研制出了先進黑磷電子與光電子器件，在黑磷生物醫學領域取得了重大突破。

張晗以第一作者或通信作者發表SCI論文100余篇，包括PNAS、Nature Communications、Advanced Materials等，論文總引用超過10000次，H-index超過40。兩篇論文入選中國百篇最具影響力國際學術論文，兩篇論文入選Optics Express創刊20年百篇引用最高論文，入選”激光網”“2015年和2016年激光領域十大技術進展”。有意愿從事黑磷生物光子技術研究的海內外優秀博士，可以聯系深大張晗教授團隊hzhang@szu.edu.cn。

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