廈門大學Adv. Funct. Mater.： 基于Pd@Pt-PEG-Ce6的新型納米診療平臺增強光動力治療

【引言】

利用活性氧物種殺死癌細胞的光動力學療法（PDT）已經在癌癥治療中廣泛應用。然而，大多數實體瘤的缺氧性質嚴重限制了PDT的效率。缺氧的發生是由于腫瘤細胞異常生長和脈管系統的功能失調。在缺氧過程中，會產生一些不良的腫瘤代謝物，如過氧化氫（H₂O₂），這些代謝物會促進癌細胞的誘變和轉移。同時，缺氧還會引起腫瘤對光動力學治療的抵抗，導致治療失敗。

【成果簡介】

近日，廈門大學陳小蘭副教授和鄭南峰教授（共同通訊作者）等人設計了一種具有調節腫瘤乏氧微環境同時增強光動力學治療效果的納米診療試劑Pd@Pt-PEG-Ce6。利用Pd@Pt納米片的過氧化氫酶活性即分解過氧化氫產生氧的能力改善了腫瘤的乏氧微環境，同時Pd@Pt納米片負載光敏劑二氫卟酚（Ce6）可以有效地將其遞送到腫瘤組織，實現增強腫瘤特異性的PDT。在材料的制備過程中，首先用雙官能團PEG（SH-PEG-NH₂）修飾Pd@Pt 納米片，然后將Pd@Pt-PEG進一步與光敏劑Ce6共價結合，得到Pd@ Pt-PEG-Ce6納米復合材料。Pd@Pt-PEG-Ce6具有良好的生物相容性，較長的血液循環半衰期，有效的腫瘤富集和極好的成像性能。體外和體內實驗結果都表明，Pd @ Pt-PEG-Ce6能夠有效地將光敏劑遞送至癌細胞/腫瘤部位，并觸發內源性H₂O₂分解以產生氧氣，從而顯著增強PDT功效。此外，Pd@Pt納米片的溫和光熱效應也增強了Pd@Pt-PEG-Ce6的PDT。這一新型納米診療體系的設計不僅拓寬了納米材料酶活性在生物活體內的應用，同時有望解決實體腫瘤乏氧環境下的治療效果，為新型納米診療體系的設計提供了新的思路。該成果以“A Novel Theranostic Nanoplatform Based on Pd@Pt-PEG-Ce6 for Enhanced Photodynamic Therapy by Modulating Tumor Hypoxia Microenvironment”為題于2018年2月26日發表在期刊Advanced Functional Materials上。

【圖文導讀】

圖1 Pd NSs和Pd @ Pt納米片的表征

a-b）Pd NSs和Pd@Pt納米片的代表性TEM圖像，質量比Pt / Pd = 1：3。

c）Pd@Pt的HAADF-STEM-EDX映射圖。

d）Pd NS，Pd @ Pt納米片，Pd@ Pt-PEG-Ce6和自由Ce6的UV-Vis-NIR吸收光譜。

e）在功率密度為0.5W cm^-2的808nm激光照射下，Pd@Pt納米片和Pd@Pt-PEG-Ce6 （50 ppm Pd @ Pt）的升溫曲線。

f）不同體系（H₂O，H₂O₂，Pd @ Pt-PEG-Ce6和Pd @ Pt-PEG-Ce6 + H₂O₂）中氧的產生隨時間變化曲線。

g）Pd @ Pt-PEG-Ce6體系中每30分鐘加入H₂O₂測量四次循環中O₂的產生能力。

圖2 單線態氧的產生及細胞吸收實驗

a）不同照射時間下，在具有/不具有H₂O₂的Pd @ Pt-PEG-Ce 6溶液中，DPBF在410nm的吸收衰減曲線。（660nm，0.1W cm^-2）

b）不同的照射時間下，在具有/不具有H₂O₂的Ce6溶液中，DPBF在410nm的吸收衰減曲線。（660nm，0.1W cm^-2）

c）激光照射具有Pd @ Pt-PEG-Ce6納米復合物的細胞，細胞內ROS的產生。

d）激光照射具有游離Ce6的細胞，綠色熒光代表細胞內ROS產生。

e）用Ce6或Pd @ Pt-PEG-Ce6處理12小時的4T1細胞的CLSM圖像。

f）用游離的Ce6或Pd @ Pt-PEG-Ce6處理12小時的4T1細胞和未處理的4T1細胞的流式細胞術分析。

圖3 Pd @ Pt-PEG-Ce6的生物安全性評價

a）注射/未注射Pd @ Pt-PEG-Ce6 24小時后小鼠的血生化指標分析。

b）用Pd @ Pt-PEG-Ce6靜脈注射24小時后，小鼠的心、肝、脾、肺和腎臟的組織切片。

圖4 Pd @ Pt-PEG-Ce6的血液循環與生物分布

a）Pd @ Pt-PEG-Ce6的血液循環。

b）Pd @ Pt-PEG-Ce6的生物分布。

c）靜脈注射Pd @ Pt-PEG-Ce6不同時間后， 4T1腫瘤小鼠的活體熒光成像。

d）用游離的Ce 6和Pd @ Pt-PEG-Ce 6靜脈注射24小時后，小鼠主要器官和腫瘤的體外熒光成像。

圖5 活體小鼠的治療效果

a）用不同方式處理的小鼠的腫瘤體積的變化。

b）不同組別小鼠體重的變化。

c）治療前后小鼠的腫瘤變化。

【小結】

研究發現了一種新型納米治療藥物Pd @ Pt-PEG-Ce6能夠調節實體瘤的缺氧微環境，提高PDT效應。在納米復合材料中，具有過氧化氫酶活性的Pd @ Pt納米片分解過氧化氫產生氧氣，有效改善了腫瘤的低氧環境。同時，負載在Pd @ Pt 納米片上的光敏劑Ce6可以被有效地遞送到腫瘤組織以增強腫瘤的特異性PDT。所設計的新型納米治療系統不僅顯著提高了缺氧環境下實體瘤的PDT治療效果，而且拓寬了Pd基納米材料酶活性在生物醫學領域的應用，為癌癥治療的其它納米系統設計提供了新的思路。

文獻鏈接：A Novel Theranostic Nanoplatform Based on Pd@Pt-PEG-Ce6 for Enhanced Photodynamic Therapy by Modulating Tumor Hypoxia Microenvironment （Adv. Funct. Mater.，2018，DOI: 10.1002/adfm.201706310）

【團隊介紹】

迄今為止，該研究團隊在二維鈀基納米材料的合成、修飾及癌癥的診療等生物醫學應用方面發表了系列研究論文，包括：

(1) The biodistribution, excretion and potential toxicity of different-sized Pd nanosheets in mice following oral and intraperitoneal administration, Biomater. Sci., 2017, 5: 2448-2455.

(2) Safety Profile of Two Dimensional Pd Nanosheets for Photothermal Therapy and Photoacoustic Imaging. Nano Res., 2017, 10: 1234-1248.

(3) Two-Dimensional Pd-based Nanomaterials for Bioapplications, Science Bulletin, 2017, 62: 579-588.

(4) Platinum (IV) Prodrug Conjugated Pd@Au Nanoplates for Chemotherapy and Photothermal Therapy, Nanoscale, 2016, 8: 5706-5713.

(5) Investigation of the Mimetic Enzyme Activity of Two-Dimensional Pd-based Nanostructures, Nanoscale, 2015, 7: 19018-19026.

(6) Optimization of Surface Coating on Small Pd Nanosheets for in Vivo Near-Infrared Photothermal Therapy of Tumor, ACS Applied Materials & Interfaces, 2015, 7(26): 14369–14375.

(7) Multifunctional ultrasmall Pd nanosheets for enhanced near-infrared photothermal therapy and chemotherapy of cancer, Nano Res., 2015, 8: 165–174.

(8)Effect of Glutathione on in Vivo Biodistribution and Clearance of Surface-Modified Small Pd Nanosheets, Sci. China Chem., 2015, 58(11): 1753-1758.

(9) Simultaneous Photodynamic and Photothermal Therapy Using Photosensitizer-Functionalized Pd Nanosheets by Single Continuous Wave Laser, ACS Appl. Mater. Interfaces, 2014, 6: 8878?8885.

(10) Sub-10-nm Pd Nanosheets with Renal Clearance for Effi cient Near-Infrared Photothermal Cancer Therapy, Small, 2014, 10: 3139–3144.

(11) Core–Shell Pd@Au Nanoplates as Theranostic Agents for In-Vivo Photoacoustic Imaging, CT Imaging, and Photothermal Therapy, Adv. Mater., 2014, 26: 8210-8216.

(12) Two-Dimensional Antibaterial Pd@Ag Nanosheets with a Synergetic Effect of Plasmonic Heating and Ag+ Release, J. Mater. Chem. B, 2015, 3: 6255-6260

(13) Photothermally Enhanced Photodynamic Therapy Based on Mesoporous Pd@Ag@mSiO2 Nanocarriers, J. Mater. Chem. B, 2013, 1: 1133-1141.

(14) Photo- and pH-Triggered Release of Anticancer Drugs from Mesoporous Silica-Coated Pd@Ag Nanoparticles, Adv. Funct. Mater., 2012, 22: 842–848.

(15) Freestanding palladium nanosheets with plasmonic and catalytic properties, Nature Nanotechnology, 2011, 6, 28-32.

感謝廈門大學陳小蘭副教授對本文的斧正！

本文由材料人編輯部生物材料組Meadow供稿，材料牛整理編輯。

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