林文斌 JACS : 納米金屬有機框架-可服缺氧的光動力治療癌癥免疫療法

【引言】

最近，癌癥免疫療法成為一種高效的癌癥治療方法。免疫檢點封鎖（ICB）利用抗體阻斷負性免疫調節通路，已經在幾個晚期癌癥中獲得了臨床成功。然而，由于宿主免疫系統的激活不足，導致ICB對許多癌癥的系統性抗腫瘤反應的比率是有限的。將ICB與其他免疫原性治療相結合可提高非炎癥性腫瘤的反應率。光動力療法（PDT）會引起急性炎癥反應，改變腫瘤微環境，并有希望顯著提高ICB的療效。然而，PDT和ICB的協同治療很少被探索。

【成果簡介】

近日，美國芝加哥大學的林文斌教授（通訊作者）等報道了一種納米金屬有機骨架(Fe-TBP)，作為一種新型的納米光敏劑來克服腫瘤缺氧和提高PDT的敏感效率，用于癌癥免疫治療的非炎癥性腫瘤。Fe-TBP是含氧量正常和低氧條件下由鐵氧簇、卟啉配體和敏化PDT構建的。Fe-TBP調解的PDT顯著改善了抗-程序性死亡-配體1（α-PD-L1）的治療效果，并引起了結直腸癌小鼠模型的遠位效應，導致了90%的腫瘤退化。機械研究表明，Fe-TBP調解的PDT誘導了細胞毒素T細胞的腫瘤浸潤是有重大意義的。研究成果以題為“Nanoscale Metal-Organic Framework Overcomes Hypoxia for Photodynamic Therapy Primed Cancer Immunotherapy”發布在國際著名期刊JACS上。

【圖文導讀】

圖一、Fe-TBP作用流程和理化表征

（a） Fe-TBP克服缺氧的PDT癌癥免疫治療方法的原理示意圖；

（b） Fe-TBP的TEM圖(500 nm)；

（c） Fe-TBP的高分辨TEM和快速傅里葉變換圖；

（d） Fe-TBP的TEM圖(100 nm);

（e） 與PCN-600相比，Fe-TBP的PXRD圖；

（f） Fe-TBP和H₄TBP的紫外可見光譜；

（g） EXAFS擬合的Fe-TBP，顯示了Fe作為Fe₃O(-COO-)₆(H2O)₃⁺協調環境。

圖二、Fe-TBP將H₂O₂轉化為O₂來克服缺氧?

（a） 氧傳感器檢測到的時間^-O₂生產量圖；

（b） SOSG分析檢測到正常條件下的¹O₂的生成；

（c） SOSG分析檢測到缺氧條件下的¹O₂的生成；

（d） 綠色熒光檢測細胞內H₂O₂的CLSM圖像；

（e） 綠色熒光表示細胞核內HIF-1α在細胞內的表達的CLSM圖像；

（f） 通過CT26型小鼠腫瘤切片評估體內HIF-1α的表達；

（g） 正常條件下的細胞毒性實驗；

（h） 缺氧條件下的細胞毒性實驗；

（i） 用PBS、H₄TBP、Hf-TBP或Fe-TBP處理過的，進行光照或非光照射治療的CT26腫瘤生長曲線（N=6）。

圖三、Fe-TBP調解的PDT引起ICD和癌癥免疫療法?

（a） 綠色熒光顯示CRT暴露的體內免疫熒光；

（b） 兩側的CT26型腫瘤小鼠模型的原發性腫瘤生長曲線；

（c） 兩側的CT26型腫瘤小鼠模型的遠處腫瘤生長曲線；

（d） CT26腫瘤生長曲線，T細胞或B細胞耗竭；

（e） 在CT26細胞處理后的腫瘤生長曲線圖。N = 6. *P < 0.05, **P < 0.01, and ***P < 0.001.

圖四、腫瘤特異性免疫反應?

（a） ELISPOT分析進行檢測IFN-γ產生T細胞；

（b） 腫瘤浸潤的CD45⁺細胞占腫瘤總細胞的百分比；

（c） 腫瘤浸潤的CD4⁺T細胞占腫瘤總細胞的百分比；

（d） 腫瘤浸潤的CD8⁺T細胞占腫瘤總細胞的百分比。n = 5. *P < 0.05, **P < 0.01, and ***P < 0.001

【小結】

研究采用了一種新的納米金屬有機骨架（nMOF）來克服PDT的腫瘤缺氧，提高腫瘤的免疫治療效果。Fe-TBP結合α-PD-L1治療引發CD4⁺和CD8⁺T細胞細胞毒性顯著擴張，滲透到遙遠的腫瘤部位引起遠位的效應。通過提出了一種新的策略，將PDT與ICB結合以引起全身的抗腫瘤免疫效果，為癌癥協同免疫治療提供了新思路、新方向。

文獻鏈接：Nanoscale Metal-Organic Framework Overcomes Hypoxia for Photodynamic Therapy Primed Cancer Immunotherapy（JACS, 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b01072）

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