中科院過程所閆學海 JACS: 多組分配位自組裝設計的智能肽基超分子光動力金屬納米藥物

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光動力療法（PDT）是一種新興的治療方式，其將光敏性藥物（光敏劑）和光與內源性的氧結合，通過復雜的光化學和生物級聯反應，對腫瘤發揮殺傷作用。由于納米劑型能夠增強藥物的腫瘤選擇性，提高治療精確度和效率，光敏劑納米藥物的研究成為近來的研究熱點。納米光敏劑會抑制活性氧（ROS）的產生，因此需要其在目標細胞中快速釋放光敏劑。現有的光敏劑納米藥物具有以下幾個缺點：首先，尚未在光敏劑納米藥物中同時實現長血液循環時間和靶向性爆發釋放；其次，常規遞送載體對光敏劑的裝載率較低且易于在血液中過早釋放；第三，基于弱相互作用的自組裝納米藥物在稀釋時易于快速解組裝，從而失去腫瘤特異性富集能力；最后，一些人工合成分子可能引起毒性、免疫和炎癥反應等副作用。以生物分子作為自組裝基元，通過配位作用和多種弱相互作用的協同，構筑新型的光敏化納米藥物，有望用于解決上述問題。

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近日，中國科學院過程工程研究所的閆學海研究員（通訊作者）等報道了一種多組分配位自組裝的策略，并通過該策略實現了智能超分子光動力納米藥物的構筑。受金屬蛋白中多組分相互作用的啟發，設計了具有金屬配位能力的多肽，并通過多肽、光敏劑和金屬離子的協同作用，制備了尺寸均一、結構規整、光敏劑裝載效率高的納米藥物。光敏劑納米藥物的形成過程中包含了配位、疏水、靜電等相互作用的協同。穩定性測試表明，光敏劑納米藥物在水體系中膠體穩定性強，在pH和氧化還原作用的刺激下能夠爆發性釋放光敏劑。體內實驗證實納米藥物有效地延長了光敏劑的血液循環時間、增強了光敏劑的腫瘤富集效果，最終實現了高效的光動力抗腫瘤治療。本研究提供了一種新型的納米藥物制備策略，這種策略普遍適用于增強光敏劑的腫瘤特異性遞送和治療，為開發下一代智能光敏納米藥物提供了新的啟示。研究成果以題為“Smart Peptide-Based Supramolecular Photodynamic Metallo Nanodrugs Designed by Multicomponent Coordination Self-Assembly”發布在國際著名期刊JACS上。

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（a） 人血紅蛋白中血紅素基團和組氨酸與金屬離子的協同配位作用；

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（b） 鋅離子協同配位短肽和光敏劑構建金屬納米藥物；

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（c） 組裝體中鋅離子與短肽的分子組織模式；

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（d） 金屬納米藥物通過血液循環在腫瘤中富集；

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（e） 金屬納米藥物通過胞吞作用進入腫瘤細胞，在細胞微環境的作用下突釋光敏劑，釋放的光敏劑在光的作用下產生PDT作用。

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（a） Fmoc-H / Zn²⁺和Z-HF / Zn²⁺ 的DLS和樣品的圖片；

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（b） Fmoc-H / Zn²⁺和Z-HF / Zn²⁺的SEM圖；

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（c） Fmoc-H / Zn²⁺和Z-HF / Zn²⁺的TEM圖；

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（d） Fmoc-H / Zn²⁺納米顆粒中肽和Zn²⁺的空間配位構象以及配位鍵的長度；

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（e） 實驗和計算的Fmoc-H / Zn²⁺和Z-HF / Zn²⁺的FTIR光譜；

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（f, g）Fmoc-H / Zn²⁺對pH和GSH變化的超靈敏響應的示意圖和圖片。

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（a） Fmoc-H / Zn²⁺ / Ce6和Z-HF / Zn²⁺ / Ce6的DLS和樣品的圖片；

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（b） Fmoc-H / Zn²⁺ / Ce6和Z-HF / Zn²⁺ / Ce6的SEM圖；

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（c） Fmoc-H / Zn²⁺ / Ce6和Z-HF / Zn²⁺ / Ce6的TEM圖；

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（d） Fmoc-H / Zn²⁺ / Ce6、Z-HF / Zn²⁺ / Ce6、單體Ce6和Ce6聚集體的紫外-可見吸收圖；

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（e） 稀釋的Fmoc-H / Zn²⁺ / Ce6和Z-HF / Zn²⁺ / Ce6在37 ℃下孵育時的尺寸和聚合物分散指數（PDI）；

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（f） 37 ℃下，Fmoc-H / Zn²⁺ / Ce6和Z-HF / Zn²⁺ / Ce6在含有10％FBS的PBS緩沖液（pH=7.4）中孵育時的尺寸大小和PDI；

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（g） 在不同的釋放緩沖液中，Fmoc-H / Zn²⁺ / Ce6中的Ce6釋放曲線。

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（a） 與金屬納米藥物進行共孵育后的細胞CLSM圖像，延長孵育時間有利于細胞增強攝取和釋放金屬納米藥物；

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（b） CLSM熒光圖像顯示Fmoc-H / Zn²⁺ / Ce6在細胞內的位置；

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（c） 流式細胞儀測得的用金屬納米藥物或未包封的Ce6孵育后的細胞熒光強度；

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（d） 經金屬納米藥物孵育和光照處理后，細胞中ROS探針的熒光強度；

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（e） CLSM圖像顯示，金屬納米藥物通過PDT作用選擇性殺傷細胞；

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（f） 通過不同金屬納米藥物進行PDT后的細胞活性。

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（a） 靜脈注射Fmoc-H / Zn²⁺ / Ce6、Z-HF / Zn²⁺ / Ce6或未包封的Ce6后，不同時間點血液中Ce6的濃度；

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（b） 活體熒光成像圖顯示，Fmoc-H / Zn²⁺ / Ce6和Z-HF / Zn²⁺ / Ce6比未包封的Ce6更容易在腫瘤部位積累；

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（c） 從（b）中的腫瘤部位獲得的熒光強度；

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（d） 注射后24 h時離體器官的熒光圖像；

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（e） 從（d）中離體器官獲得的熒光強度。

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（a） 在PDT后不同時間點荷瘤小鼠的照片；

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（b） 觀察結束時所有小鼠或腫瘤的照片，用Fmoc-H / Zn²⁺ / Ce6和Z-HF / Zn²⁺ / Ce6處理的小鼠的皮膚已基本恢復正常；

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（c） 觀察期間腫瘤生長情況；

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（d） 觀察期間小鼠的體重。

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基于協同配位多組分自組裝的策略，設計了金屬納米藥物，研究了其在抗腫瘤PDT中的作用和效果。與現有的納米藥物相比，金屬納米藥物具有以下獨特的優勢：第一，金屬納米藥物是通過配位和多種弱相互作用的協同形成的，同時實現了血液循環穩定和靶向爆發式釋放；第二，制備方法非常簡單、易于操作；第三，對藥物的裝載率和包封率極高；第四，所有的原料分子都是生物來源的材料，生物相容性好。這些優點表明，多組分配位自組裝制備的金屬納米藥物前景廣闊。金屬納米藥物的形態、結構和功能可以通過改變肽和金屬離子的類型和比例來調整，并進行按需設計和功能化。多組分自組裝的策略值得進一步研究，以推進納米技術的生物醫藥應用，促進金屬納米藥物用于疾病診斷和治療的臨床轉化。

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文獻鏈接：Smart Peptide-Based Supramolecular Photodynamic MetalloNanodrugs Designed by Multicomponent Coordination Self-Assembly（JACS, 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b04912）

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閆學海，中國科學院過程工程研究所研究員，博士生導師，生化工程國家重點實驗室副主任。2008年7月于中國科學院化學研究所獲得博士學位，2008年10月-2013年1月在德國馬普膠體與界面研究所先后從事博士后和洪堡學者研究工作。現已在Chem. Soc. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.、ACS Nano等國際學術期刊發表SCI論文100余篇，SCI他引5000余次。合著英文專著1部（Wiley-VCH出版社）；撰寫英文章節3章。申請中國發明專利10余項。2013年入選中組部第九批“青年千人”計劃，2015年獲國家自然科學基金委“優秀青年”科學基金，2016年獲中國科學院“拔尖青年科學家”項目等。現任Colloids and Surfaces A編輯，Green Energy & Environment編委，中國化學會青委會委員等學術兼職。

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