蘇州大學Adv. Mater.: 用于雙重協同的光線治療的可控光轉化共軛光敏劑的合理設計

【引言】

光敏劑已經被廣泛地探索成多種類型的多用途化合物，包括光動力療法（PDT）、光催化、細胞信號和生物傳感器。對于癌癥治療，激活的光敏劑是能夠產生高細胞毒性活性氧（ROS）如單線態氧通過系間躍遷（ISC）使得單線態向三線態過渡和能量轉移，從而引起細胞凋亡。與傳統治療方法相比，PDT有幾個明顯的優勢，即精確的時空控制、最小化副作用的選擇性治療和可以忽略的耐藥性。到目前為止，以下類型的有機敏化劑即硼亞甲基二吡咯、酞菁、卟啉被廣泛開發實現有效的PDT治療。但是這些敏化劑明顯存在以下缺點：在可見光區域的穿透深度不夠、絕對氧依賴性、不充足的細胞質藥物易位和單線態氧凋亡細胞損傷不足。因此，探索一種有效的方法來促進激動人心的光敏劑的光轉化以最大限度地提高抗癌效率依舊是一個主要的挑戰。

【成果簡介】

近日，蘇州大學的陳華兵教授、何慧教授和郭正卿教授（共同通訊作者）等報道了一種基于硼亞甲基二吡咯（BDP）的共軛光敏劑（CPs）的合理設計，它可以誘導光照射下的雙重協同光治療。BDP單體（mono-BDP）的共軛耦合作用形成二聚體BDP（di-BDP）或三聚體BDP（tri-BDP），使得熒光從系間跨越或非輻射躍遷結合明顯的紅移吸收進入近紅外區域。特別是納米顆粒內的tri-BDP在近紅外光照射下表現出較好的原熱效應和單線態氧轉化，通過其主導的晚期凋亡和中度早期凋亡所引起的協同抗癌效應，顯著實現了腫瘤的光燒蝕而殺死腫瘤且不再生。這一合理的CPs設計可以為精準醫療領域的癌癥光動力治療提供有價值的范例。研究成果以題為“Rational Design of Conjugated Photosensitizers with Controllable Photoconversion for Dually Cooperative Phototherapy”發布在國際著名期刊Adv. Mater.上。

【圖文導讀】

圖一、CPs的作用機理圖?

（a） CPs的化學結構和納米顆粒；

（b） 各種CPs的光轉換路線圖；

（c） 在光照條件下，三聚體BDP-NPs通過PTT/PDT協同光療抗腫瘤。

圖二、CPs的合成路線和表征?

（a） mono-BDP、di-BDP和tri-BDP的合成路線；

（b） tri-BDP-NPs的TEM圖；

（c） tri-BDP-NPs的粒徑分布圖。

圖三、CPs的理化表征?

（a） mono-BDP、di-BDP和tri-BDP的紫外可見吸收光譜；

（b） mono-BDP、di-BDP和tri-BDP的發射光譜；

（c） di-BDP的紫外可見吸收光譜與HOMO和LUMO能量計算最小化計算（高斯）；

（d） tri-BDP的紫外可見吸收光譜與HOMO和LUMO能量計算最小化計算（高斯）。

圖四、CPs的PDT體外測試實驗?

（a） di-BDP-NPs和tri-BDP-NPs分別在660 nm和785 nm光照下的ESR譜；

（b） di-BDP-NPs在660 nm和tri-BDP-NPs在785 nm激發下載660 nm處的衰變跟蹤檢測；

（c） 在660 nm或785 nm光照射下，不同濃度的di-BDP-NPs溶液在410 nm處的DPBF的標準化吸光度；

（d） 在660 nm或785 nm光照射三分鐘下，不同濃度的tri-BDP-NPs溶液在410 nm處的DPBF的標準化吸光度；

（e） 在660 nm或785 nm光照射五分鐘下，不同濃度的di-BDP-NPs下的溫度變化圖；

（f） 在660 nm或785 nm光照射五分鐘下，不同濃度的tri-BDP-NPs下的溫度變化圖。

圖五、CPs的細胞實驗?

（a） 80.0 umol/L 的di-BDP-NPs和tri-BDP-NPs分別與4T1細胞共孵育6 h, 24 h, 48 h后的細胞攝取實驗；

（b） di-BDP-NPs和tri-BDP-NPs在4T1腫瘤細胞內的標準化吸光度；

（c） 在660 nm光照射下，不同劑量的di-BDP-NPs對4T1細胞的毒性實驗；

（d） 在785 nm光照射下，不同劑量的tri-BDP-NPs對4T1細胞的毒性實驗。

（e） 在660 nm或785 nm光照射五分鐘下，1 umol/L的di-BDP-NPs和tri-BDP-NPs與4T1細胞共孵育24 h后的凋亡情況；

（f） 在785 nm光照射五分鐘下，tri-BDP-NPs與4T1細胞共孵育0.5 h后的CLSM圖。

圖六、CPs的小鼠體內實驗?

（a） di-BDP-NPs和tri-BDP-NPs在小鼠體內注射24 h后的生物分布圖；

（b） 在660 nm或785 nm光照射五分鐘下，分別注射8.0 mg/Kg的di-BDP-NPs和tri-BDP-NPs 24 h后小鼠體內腫瘤的升溫情況；

（c） 在660 nm或785 nm光照射五分鐘下，分別注射8.0 mg/Kg的di-BDP-NPs和tri-BDP-NPs 24 h后的DHE染色小鼠腫瘤切片；

（d） 有或無785 nm光照射五分鐘下，注射8.0 mg/Kg的 tri-BDP-NPs的小鼠腫瘤生長情況；

（e） 實驗結束后的腫瘤照片圖。

【小結】

研究了一種基于BDP的CPs的合理設計，該CPs能夠在近紅外光照射下實現腫瘤的光消融手術。BDP單體與di-BDP或tri-BDP的共軛耦合導致了從熒光到系間跨越或非輻射躍遷的光轉換，并顯著降低了輻射躍遷和紅移吸收進入近紅外區域。在納米粒子內的封裝中，di-BDP-NPs和tri-BDP-NPs都具有實現高效的腫瘤光療的特性，包括增強的細胞攝取、有效的細胞質易位和較好的腫瘤積累。由于CPs具有明顯的紅移吸收、增強對光漂白的抵抗力和減少缺氧和胞質藥物易位的優點，以及結合晚期和早期細胞凋亡使得有很好的腫瘤治療效果。這種類型的CPs顯示了設計出具有明顯紅移吸收的高強度光敏劑的新潛力，且這種合理的設計可以為精準醫學癌癥光療協同提供一個十分有價值的范例。

文獻鏈接：Rational Design of Conjugated Photosensitizers with Controllable Photoconversion for Dually Cooperative Phototherapy（Adv. Mater., 2018, DOI: ?10.1002/adma.201801216）

本文由材料人生物材料組小胖紙編譯。

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