Science: 單電子還原鈷催化烯胺不對稱氫化反應

【前言】

可溶性金屬配合物的不對稱催化改變了醫藥、香料和精細化工領域單一對映體的制備。由于手性分子的不同對映體往往表現出不同的生物學特性，美國食品和藥物管理局對單映體藥物有嚴格的要求，不對稱轉化在醫藥工業中的重要性將繼續增長。從Knowles通過銠催化的不對稱烯烴氫化合成帕金森藥物L-多巴開始，含有貴金屬和可調配體的均相催化劑的催化改變了單一對映異構體活性藥物成分(APIs)的方法。

不對稱氫化反應的廣泛應用，特別是在制藥工業中的廣泛應用，促使人們致力于基于地球豐富的第一排過渡金屬催化劑而不是傳統上使用的貴金屬。在烯烴氫化催化中，銠和銥催化劑通過可預測的兩電子循環操作，包括氧化加成和還原消除[例如M(I)-M(III)]。然而，與它們較重的同系物相比，第一行過渡金屬具有由一個電子分離的動力學和在熱力學上可接近的氧化態，通常不利于催化化學。盡管研究人員已經取得了相當大的進展，但是鐵、鈷和鎳的最先進的催化劑仍缺乏許多與貴金屬催化劑相關的有利性能。具有富含地球金屬的烯烴加氫催化劑通常是空氣和濕氣敏感的，需要嚴格干燥的溶劑；對原料藥中發現的許多極性官能團不耐受；且活性不足以工業化應用。

【成果簡介】

近日，來自美國普林斯頓大學的Paul J. Chirik教授和來自默克研究實驗室的Michael Shevlin教授（共同通訊）在Science上發表文章，題為：Cobalt-catalyzed asymmetric hydrogenation of enamides enabled by single-electron reduction。該團隊描述了一種與高通量反應發現相容的鋅活化方法，該方法鑒定了數十種用于官能化烯烴不對稱氫化的鈷-磷組合。由(R,R)-Ph-BPE {Ph-BPE, 1,2- bis[(2R,5R)-2,5-二苯基膦酰氨基]乙烷}和氯化鈷[CoCl₂·6H₂O]制備的優化催化劑在質子介質中顯示出高活性和對映選擇性，使得癲癇藥物左乙拉西坦能夠以200克規模不對稱合成，催化劑負載量為0.08 mol%。化學計量研究證實，鈷(II)催化劑前體(R,R)-Ph-BPECoCl₂通過甲醇置換配體，鋅促進了鈷(I)的單電子還原，使磷結合更加穩定。

【圖文導讀】

圖1. 烯烴加氫催化劑的催化劑活化策略

(A)威爾金森催化劑(Ph₃P)₃RhCl的活化受到不利的PPh₃離解平衡和強配位Cl^–的限制;

(B) Schrock - Osborn型催化劑與弱配位陰離子如PF^6–配對，并依賴于二烯鍵的不可逆氫化來打開配位位置;

(C) Wilkinson的釕催化劑被H₂中的堿活化形成一元釕，但配位位置有限;

(D)陽離子釕催化劑設計成開放配位位置;

(E)以往鈷催化劑的研究工作依賴于烷基鋰試劑的活化和二氫鈷的沉積形成作為活性催化劑;

圖2. 手性磷配體高通量評價

(A)使用LiCH₂SiMe₃和Zn比較192個脫氫左乙拉西坦不對稱氫化手性配體的結果；

(B) LiCH₂SiMe₃和Zn的配體相容性；

(C)擴展的216 -配體文庫中的配體，其對脫氫左乙拉西坦氫化具有最高的對映選擇性；

圖3. 單電子還原活化鈷催化劑

( A ) Co(II), Co(I),和Co(0)的性質和反應性；(P,P)CoCl₂; [(P,P)CoCl]₂和催化條件下的(P,P)CoCOD (鋅-甲醇);

( B )單組分、無鋅鈷(I)和鈷(0)預催化劑具有加氫能力;

圖4. 大規模應用

( A )先前在鈷催化的脫氫- A -氨基酸衍生物不對稱氫化方面的工作;

( B )銠催化劑在二氯甲烷溶劑中不對稱氫化合成左乙拉西坦的專利路線;

(C)工業上相關的鈷催化不對稱氫化，用于在甲醇溶劑中合成左乙拉西坦;

【總結】

該方法鑒定了數十種用于官能化烯烴不對稱氫化的鈷-磷組合。由(R,R)-Ph-BPE {Ph-BPE, 1,2- bis[(2R,5R)-2,5-二苯基膦酰氨基]乙烷}和氯化鈷[CoCl₂·6H₂O]制備的優化催化劑在質子介質中顯示出高活性和對映選擇性，使得癲癇藥物左乙拉西坦能夠以200克規模不對稱合成，催化劑負載量為0.08 mol%。化學計量研究證實，鈷(II)催化劑前體(R,R)-Ph-BPECoCl₂通過甲醇置換配體，鋅促進了鈷(I)的單電子還原，使磷結合更加穩定。這些發現突出了第一行過渡金屬在催化中的益處，其中由一個電子分離的氧化態提供了改善催化劑性能和壽命的不同策略。

文獻鏈接：Cobalt-catalyzed asymmetric hydrogenation of enamides enabled by single-electron reduction, (Science, 2018, DOI: 10.1126/science.aar6117)

本文由材料人新能源學術組Z. Chen供稿，材料牛整理編輯。

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