劉斌 Angew. Chem. Int. Ed.: AIE探針用于熒光“點亮”實時生物正交腫瘤標記和影像引導光動力治療

【引言】

近幾年，生物正交標記技術在腫瘤特異性成像和藥物遞送等方面得到廣泛關注和研究。生物正交標記通常有以下兩個操作步驟：第一步，利用糖代謝工程，在目標腫瘤細胞表面引入用活性反應基團，如疊氮等，作為人工識別受體；第二步，在成像劑（熒光團、放射性同位素）或治療劑（化療藥物、光敏劑）上修飾對應的活性反應基團，可以與腫瘤細胞上表達的人工識別受體發生化學反應，從而以共價鍵的形式連接在腫瘤細胞表面。由于是共價鍵連接，在實現腫瘤特異性成像和腫瘤靶向藥物遞送方面比傳統的主動靶向策略顯得更有效。此外，主動靶向策略依賴于細胞表面上的現有識別受體，而生物正交標記技術不受此限制，幾乎可以在任意目標細胞表面表達人工識別受體。然而，到目前為止，由于缺乏用于體內生物正交標記的熒光“點亮”探針，現有的腫瘤生物正交標記在很大程度上是依賴于代謝清除作用以將靶標與內在探針信號區分開，需要較長時間才能實現對腫瘤的特異性成像。

【成果簡介】

近日，新加坡國立大學的劉斌教授（通訊作者）等首次報道了一種基于具有聚集誘導發光（aggregation-induced emission, AIE）的熒光“點亮”探針BCN-TPET-TEG，用于體內生物正交熒光腫瘤標記。BCN-TPET-TEG由AIE 光敏劑、無銅點擊的環辛炔和親水三甘醇鏈組成。其具在可見光區具有寬的吸收光譜，固態NIR發光，產生¹O₂的量子產率高達59.1％的優點。由于三甘醇鏈的親水性及其AIE發光特征，BCN-TPET-TEG在水性介質中發射較弱，并且在與不同生物分子孵育時其熒光幾乎不會改變以確保低的背景信號。但是當它通過細胞新陳代謝與引入腫瘤細胞表面的疊氮基團反應時，探針的熒光增強，以實現快速的腫瘤特異性成像。優異的光敏性能也用于影像引導的腫瘤光動力治療。研究成果以題為“A Light-Up Probe with Aggregation-Induced Emission for Real-Time Bio-orthogonal Tumor Labeling and Image-Guided Photodynamic Therapy”發布在國際著名期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。本文的第一作者為新加坡國立大學的胡方博士和毛鐸博士。

【圖文導讀】

圖一、BCN-TPET-TEG的化學結構和表征

?（a） BCN-TPET-TEG和TAB的化學結構式；

（b） BCN-TPET-TEG在THF /H₂O (v / v = 1:99)中的紫外吸收光譜；

（c） 白光照射下，Rose Bengal, BCN-TPET-TEG, BCN-TPET-TEG與TAB共聚1 h后對ABDA的分解速率；

（d） BCN-TPET-TEG和TAB在THF /H₂O（v / v = 1:10）中不同聚合反應時間下的熒光光譜；

（e） BCN-TPET-TEG或Az-TPET-TEG在不同條件下的相對熒光強度。

圖二、BCN-TPET-TEG的體外細胞實驗?

（a） 疊氮化物與癌細胞膜聚糖作用和生物正交反應標記；

（b） BCN-TPET-TEG生物正交標記和CellMask Green處理及疊加后4T1的圖像；

（c） BCN-TPET-TEG和PBS孵育后與Az-TPET-TEG, 4T1細胞共孵育時，AzAcSA預處理的4T1的CLSM圖像。

圖三、BCN-TPET-TEG的體內小鼠實驗?

（a） DBCO Cy5 /BCN-TPET-TEG在不同時間靜脈注射后，在有或無AzAcSA瘤內預處理的4T1荷瘤小鼠腫瘤部位的熒光成像；

（b） DBCO Cy5 /BCN-TPET-TEG在不同時間靜脈注射后，在有或無AzAcSA瘤內預處理的4T1荷瘤小鼠腫瘤部位的平均熒光強度；

（c） 不同條件下給藥24 h后腫瘤和器官的熒光成像；

（d） 不同條件下給藥24 h后腫瘤和器官的熒光強度。

【小結】

研究了一種多功能AIEgen熒光“點亮”探針BCN-TPET-TEG，用于生物正交標記體內腫瘤成像和圖像引導光動力治療。在腫瘤細胞表面上與表達的疊氮化物進行生物正交反應后，分子運動受到限制使得分子聚集誘導發光，BCN-TPET-TEG的熒光顯著增強。通過該發光探針對腫瘤進行生物正交標記可以實現快速的腫瘤特異性成像并實時監測共價標記的BCN-TPET-TEG在腫瘤上的量。此外，在發光熒光信號的指導下，使用BCN-TPET-TEG提供的PDT成功實現了腫瘤生長抑制。這是分子探針領域的首次證明體內生物正交標記腫瘤成像和原位PDT治療。

文獻鏈接：A Light-Up Probe with Aggregation-Induced Emission for Real-Time Bio-orthogonal Tumor Labeling and Image-Guided Photodynamic Therapy（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, DOI: 10.1002/anie.201805446）

劉斌教授，新加坡國立大學化學和生物分子工程系。課題組網頁：

http://cheed.nus.edu.sg/stf/cheliub/

個人獲獎和榮譽情況：

Highly Cited Researcher by Clarivate Analytics (2017)
Fellow of the Academy of Engineering, Singapore (2017)
President's Technology Award (2016)
Fellow of Royal Society of Chemistry (2016)
The World’s Most Influential Minds; Top 1% Highly Cited Researchers in Materials Science by Thomson Reuters (2015)
Materials in Society Lectureship, Elsevier (2015)
Singapore National Research Foundation Investigatorship (2014)
The World’s Most Influential Minds (Highly cited researchers by Thomson Reuters 2014)
Singapore National Institute of Chemistry (SNIC)-BASF Materials Award (2014)
Invited Lecturer of Asia Excellence, Japanese Polymer Society (2013)
Asia Rising Star, 15th Asia Chemical Congress (2013)
National University of Singapore Young Researcher Award (2013)
National University of Singapore Faculty Young Researcher Award (2012)
L’Oreal-Singapore Women in Science National Fellowship (2011)
Defense Research and Innovative Program Award (2010)
Singapore National Science and Technology Young Scientist Award (2008)
National University of Singapore Young Investigator Award (2006)

本文由材料人生物材料組小胖紙編譯。

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