蘇大劉莊等 ACS Nano: 納米級配位聚合物遞送和響應性釋放非治療性同位素實現高效放射性同位素療法治療癌癥

小胖紙 5年前 (2018-08-12) 4640瀏覽

【引言】
?
放射性同位素療法（RIT）是指將放射性同位素局部植入腫瘤內部或腫瘤附近以破壞實體腫瘤的治療方法，是臨床上放射治療癌癥的策略之一。放射性同位素的局部植入對轉移瘤的治療效果并不明顯，而如果將治療性的放射性同位素進行系統給藥來治療轉移瘤又會造成顯著的毒副作用。現如今，關于納米藥物治療癌癥的報道已是不勝枚舉。其中，納米級配位聚合物（NCPs）是一種通過金屬陽離子和多齒有機配體之間的配位相互作用形成的多孔納米材料。 并且由于金屬離子和有機配體可以廣泛的選擇，使得NCPs具有可調的物理、化學性質，在生物醫學領域有著潛在的應用。目前有研究報道了多種類型的NCPs作為納米藥物平臺用于化學療法、光動力療法、光熱療法和放射療法。并且NCPs一大獨特的優勢就是由于其金屬離子和有機配體之間的弱相互作用使其具有良好的生物降解性。那么，是否可以利用NCPs的這些優良性質，以解決RIT存在的問題尚無人報道。
?
【成果簡介】
?
近日，蘇州大學的劉莊教授和楊凱副教授、深圳大學第三附屬醫院的吳松醫師（共同通訊作者）等首次報道了由鉿（Hf4+）、四（4-羧基苯基）卟啉（TCPP）和聚組氨酸聚乙二醇（pHis-PEG）“一鍋法”制備的納米級配位聚合物（NCPs）。通過Hf與TCPP的卟啉結構螯合配位，PEG修飾形成的Hf-TCPP-PEG (NCPs)可以容易地被高锝99（99mTc4 +）標記，而99mTc是臨床中廣泛用于單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）的成像的放射性同位素。研究表明99mTc-Hf-TCPP-PEG NCPs在局部或全身給藥后用中等劑量的99mTc即可有效地抑制腫瘤生長。尤為重要的是可生物降解的NCPs可以被快速的排出體外，而不會長期保留體內。NCPs與短半衰期（6.0 h）診斷型的放射性同位素的結合表現出不俗的癌癥治療效果，這樣一個策略啟發我們可以通過使用一些較為安全的放射性同位素用于癌癥的治療。研究成果以題為“Highly Effective Radioisotope Cancer Therapy with a Non-Therapeutic Isotope Delivered and Sensitized by Nanoscale Coordination Polymers”發表在國際著名期刊ACS Nano上。
?
【圖文導讀】
?
圖一、NCPs的合成和表征?
?
?
（a）Hf-TCPP-PEG NCPs的合成、結構和放射性標記；
?
（b）Ca-TCPP-PEG NCPs的TEM圖；
?
（c）Ca-TCPP-PEG NCPs的HAADF-STEM元素圖像；
?
（d）Hf-TCPP-PEG NCPs的TEM圖；
?
（e）Hf-TCPP-PEG NCPs的HAADF-STEM元素圖像；
?
（f）Ca-TCPP-PEG 和Hf-TCPP-PEG NCPs的DLS；
?
（g）不同的反應時間段Ca-TCPP-PEG和Hf-TCPP-PEG NCPs的放射性標記率;
?
（h）99mTc-Ca-TCPP-PEG和99mTc-Hf-TCPP-PEG NCPs在血清中的放射性穩定性；
?
（i）free?99mTc、99mTc-Ca-NCPs和99mTc-Hf-NCPs的液體閃爍光譜測量產生的二次帶電粒子。
?
圖二、99mTc-Hf-TCPP-PEG NCPs的體外RIT實驗?
?
?
（a, b）顯示Hf-NCPs增敏RIT的機制；
?
（c）free 99mTc孵育24 h后用Ca-TCPP-PEG或Hf-TCPP-PEG NCPs預處理4T1細胞的相對存活率；
?
（d）4T1細胞與不同濃度的free 99mTc、99mTc-Ca-TCPP-PEG和99mTc-Hf-TCPP-PEG NCPs孵育24 h的相對存活率；
?
（e）克隆實驗，用不同劑量的99mTc標記的NCPs處理的4T1細胞的存活率；
?
（f）各種處理24 h后γ-H2AX染色的4T1細胞的CLSM；
?
（h）圖f中γ-H2AX染色的4T1細胞的相對熒光強度。
?
圖三、NCPs的體內實驗
?
?
?（a） 瘤內局部注射99mTc-Hf-TCPP-PEG NCPs后4T1荷瘤小鼠的體內SPECT圖像；
?
（b） 瘤內注射99mTc-Hf-TCPP-PEG NCPs后，不同時間點對小鼠的腫瘤、肝臟、腎臟和肌肉組織中的SPECT信號進行定量；
?
（c） 瘤內局部注射free 99mTc后4T1荷瘤小鼠的體內SPECT圖像；?
?
（d） 瘤內注射99mTc后，不同時間點對小鼠的腫瘤、肝臟、腎臟和肌肉組織中的SPECT信號進行定量；
（e） 靜脈內注射99mTc-Hf-TCPP-PEG NCPs后，攜帶4T1荷瘤小鼠的體內SPECT圖像；
?
（f） 靜脈內注射99mTc Hf-TCPP-PEG NCPs后，不同時間點對小鼠的4T1荷瘤小鼠的肝臟、腎臟、腫瘤和肌肉中的SPECT信號進行定量；
?
（g） 靜脈注射99mTc-Ca-TCPP-PEG和99mTcHf-TCPP-PEG NCPs后小鼠的血液循環分析；
?
（h） 靜脈注射24 h測量99mTc-Ca-TCPP-PEG和99mTc-Hf-TCPP-PEG NCPs的生物分布圖。
?
圖四、RIT的體內癌癥治療
?
?
（a） 單劑量治療后小鼠的腫瘤生長曲線；
?
（b） 治療開始后第14 d收集的不同組小鼠的平均腫瘤重量；
?
（c） 多劑量治療后小鼠的腫瘤生長曲線；
?
（d） 圖c中不同組小鼠的無發病率存活曲線；
?
（e） 第一次給藥后24 h，不同組小鼠收集的H＆E染色的腫瘤切片；
?
（f） 第一次給藥后24 h，不同組小鼠收集的免疫熒光TUNEL染色的腫瘤切片。
?
圖五、體內毒性和排泄研究
?
?
（a） 健康未治療小鼠和小鼠在RIT后用四次重復劑量的99mTc-Hf-TCPP-PEG的H＆E染色的主要器官切片圖；
?
（b） 靜脈注射Hf-TCPP-PEG NCP后Hf在小鼠中的時間依賴性生物分布；
?
（c） 靜脈內注射Hf-TCPP-PEG后，不同時間點從小鼠收集的尿液和糞便樣品中的Hf水平。
?
【小結】
?
研究了利用“一鍋法”制備的含有Hf作為高Z元素和TCPP的PEG修飾的NCPs。制備的Hf-TCPP PEG NCPs可以用99mTc標記，而99mTc是常用的診斷型放射性同位素，具有高放射性標記效率和良好的標記穩定性。99mTc發射的γ射線與NCPs中的Hf元素的相互作用產生具有更強能量沉積的二次帶電粒子，將99mTc配位到含Hf的NCPs中使其具有殺傷腫瘤細胞的功能。進一步利用99mTc發射的γ射線通過SPECT成像追蹤99mTc標記的NCPs的體內行為，揭示局部給藥后放射性腫瘤的保留時間延長，以及靜脈注射NCPs后有被動靶向腫瘤的能力，且NCPs具有良好的生物降解性，在小鼠體內能被有效的清除。研究顯示了NCPs作為一種智能型腫瘤靶向RIT平臺有巨大的應用潛力，而且研究還表明診斷型放射性同位素99mTc具有短半衰期（6.0 h）和純γ射線用于有效的RIT治療腫瘤的可能性。這種策略對于實現具有高安全性和大大降低的副作用的RIT具有特別的意義。
?
?
【作者簡介】
?
劉莊教授：蘇州大學納米科學技術學院教授，博士生導師，長江學者特聘教授。
課題組網頁：http://nano.suda.edu.cn/lz/
?
2017年優秀文章中選取五篇作為代表：
?
主要成果和貢獻:?
?
?近年來在生物材料與納米醫學領域從事研究，圍繞腫瘤診療中的若干挑戰性問題，發展了一系列新型納米探針用于體外生物檢測與活體分子影像，并探索了多種基于納米技術和生物材料的腫瘤光學治療、放射治療、免疫治療等新策略。共發表學術論文260余篇，論文總引用超過38,000次，SCI H-index = 94。2014-2017年連續四年入圍Elsevier出版社發布的“中國高被引用學者榜單”（材料科學類）；2015-2017年連續三年入選美國科睿唯安（原湯森路透集團）公布的“全球高被引科學家名單”（Highly Cited Researchers 2015）(化學、材料)。2018年入選教育部長江學者特聘教授，獲國家杰出青年基金、優秀青年基金、江蘇省杰出青年基金等的資助。
?
主要研究方向如下：無機納米材料與腫瘤診療創新技術；高分子與仿生納米載體；納米生物材料與腫瘤微環境調控；納米放射醫學；生物材料與免疫工程；生物材料與納米醫學的臨床轉化。
?
本文由材料人生物材料組小胖紙編譯。
?
材料牛網是專注于跟蹤材料領域科技及行業進展，這里匯集了各大高校碩博生、一線科研人員以及行業從業者，如果您對于跟蹤材料領域科技進展，解讀高水平文章或是評述行業有興趣，點我加入材料人編輯部。
?
歡迎大家到材料人宣傳科技成果并對文獻進行深入解讀，投稿郵箱tougao@cailiaoren.com.
?
投稿以及內容合作可加編輯微信：cailiaokefu.
?
材料測試，數據分析，上測試谷！
標簽：
分享到