從頂刊文章看納米復合水凝膠在藥物遞送領域的發展

水凝膠是一種普遍存在于生活中的基礎材料，尤其在生物工程和醫學領域有著廣泛的研究和應用。這種材料本質上來說是一種親水的三維聚合物網絡，能夠吸收大量的水以及生物體液，但同時又由于物理化學交聯作用而并不溶于水，因此導致水凝膠材料遇水表現出熱力學相容性，即能夠在水相介質中溶脹。正是由于這些特點，水凝膠材料在藥物遞送等生物應用領域積累了幾十年的科學研究。

近十多年來，納米技術發展迅猛，將納米顆粒與水凝膠相結合用于藥物遞送也成為了研究熱點。簡單來說，所謂納米復合材料就是將納米顆粒或者納米構造通過物理或者共價交聯的方法引入到水凝膠的分子網絡中。由于納米顆粒自身具有獨特的物理化學性質， 引入了納米材料的水凝膠可以增強自身機械性能更利于藥物釋放，或者被賦予諸如外源刺激響應等功能來進一步實現藥物的可控釋放。

增強水凝膠自身性能

受限于聚合物網絡結構以及含水量豐富的性質，水凝膠的力學性能較差，而生物支架或者軟骨組織替代物對材料的韌性與機械強度都有一定的要求，因此適當提高水凝膠材料的力學性能能夠促進其在生物醫學領域的發展。魯雄等人受到貽貝粘附現象的啟發，發展了一種聚多巴胺-粘土-聚丙烯酰胺的水凝膠基膠帶。在這種材料中，多巴胺插入粘土納米片層中并在其中進行有限的氧化作用從而為納米片層引入了豐富的自由鄰苯二酚分子，可有效增強材料的粘性。隨后丙烯酰胺單體也被引入并原位生成水凝膠。由于納米粘土可的存在，水凝膠的韌性被大大增強，其粘性持續時間明顯提高，可反復使用，更有利于藥物分子的緩釋作用。

細胞的體外培養需要人工細胞外基質的支持，水凝膠作為細胞外基質的對象材料已經產生了廣泛的研究。水凝膠三維細胞外基質支架具有豐富的含水量和孔隙，能夠調節營養物質和代謝物的滲透行為，非常有利于細胞的增殖，然而這樣的性質也影響水凝膠的力學性能使其不能有效支持細胞的生長。哈佛醫學院的Ali Khademhosseini團隊就曾制備了碳納米管-明膠丙烯酸酯雜化微凝膠作為生物相容性的三維細胞負載平臺。碳納米管作為增強劑可以在保持水凝膠多孔性網絡的前提下提高彈性模量，從而在保證物質在水凝膠中的滲透的同時為細胞的生長提供強有力的支架結構，進而可以保證進入水凝膠網絡的藥物或者營養物質可以持續地作用于細胞。此外，通過調節碳納米管的添加量還可以調節水凝膠的力學性能，可以使得支架材料適應不同種類的組織構建行為。

賦能水凝膠

水凝膠材料雖然具有豐富的含水量以及優異的生物相容性等特點而廣泛應用于生物醫學領域。然而這種材料受到平衡溶脹狀態影響很難模仿動態生物環境，此外材料自身通常對內源性環境刺激或者自然信號沒有響應能力，極大地限制了水凝膠載藥體系的發展，無法在體內達到控制釋放藥物的目的。因此，引入具有獨特物理化學性質的納米材料，與水凝膠形成雜化材料并賦予水凝膠體系對外源性或者內源性刺激產生響應的功能，可以更好地實現藥物控釋行為。此外，納米材料本身具備成像或者靶向的能力，可以更好地監測藥物的釋放行為。

許多生物大分子診療劑存在著頻繁注射的缺點，因此需要發展一種可充當“藥物庫”角色且能夠遠程控制按需給藥的新型載藥系統。北京化工大學譚天偉院士等人將金納米顆粒整合進瓊脂糖水凝膠中形成可見光觸發的局部藥物遞送平臺。由于金具有良好的光熱轉換效應，在外源性可見光照射下，金納米顆粒吸收光子并將其轉換成熱能使得局域溫度升高，促進瓊脂糖水凝膠進行軟化，在這可逆的凝膠化過程中即可通過熱刺激響應釋放蛋白質藥物。

光刺激是一種對人體侵害性小且容易控制的外源性刺激手段，因此光控藥物釋放也是藥物遞送領域的研究熱點。Marta Cerruti和Fiorenzo Vetrone等人設計了一種有機-無機雜化的載藥系統，可用于近紅外光成像和大分子的按需遞送。該體系利用光響應分子作為交聯劑制備載有蛋白質大分子的可光解的殼聚糖水凝膠，再用這種水凝膠包覆上轉換納米顆粒，在近紅外光的照射下，上轉換納米顆粒將紅外光轉換成紫外光發射并分解光響應交聯劑，進一步導致水凝膠被破壞從而釋放大分子物質。

外源性磁場可以有效引導金屬納米顆粒在體內的靶向病灶行為，不僅如此，金屬及其氧化物納米顆粒在交流磁場的作用下能夠產生顯著的磁熱效應。基于此種現象，金屬納米顆粒-水凝膠雜化材料可以作為一種磁場控制的磁觸發熱控載藥體系。東南大學顧寧團隊發展了一種以膠體金納米顆粒聚集體為核的水凝膠藥物載藥體系。在這個體系中，聚甲基丙烯酸甲酯立方體中裝載了化療藥物DOX，之后層層組裝的金納米顆粒被包覆在聚合物立方體表面，這一雜化立方體最終通過凝膠化過程被整合到水凝膠中。研究發現金納米顆粒具有磁熱效應，外部施加交流磁場后，誘導金納米膜生熱，使得聚合物立方體溫度升高，提高了化療藥物的釋放效率。此外由于金納米顆粒膜的存在，CT成像可以輕易區分雜化立方體和水凝膠基質，為監測藥物釋放和指導手術干預治療提供了策略。

電刺激響應型載藥體系也是常見的藥物控釋系統，這種體系多應用于可植入式電子遞送系統，然而可植入式器件要求復雜的侵入式手術，并不是理想的藥物遞送手段。斯坦福大學的Richard N. Zare課題組設計構建了一種新型溫度/電場雙刺激響應型納米顆粒用于藥物程序化遞送。研究人員首先通過乳液聚合的方法將治療藥物分子裝載進聚吡咯導電納米顆粒中，之后這些納米顆粒溶懸浮在溫敏性水凝膠（PLGA-PEG-PLGA）中，這種水凝膠在低溫時呈現液態而在體溫下形成凝膠。這種材料在液態時通過皮下注射的方式施加到病灶區域并進行升溫凝膠過程，小型的外源電場作用下，導電聚吡咯納米顆粒呈現電化學狀態并產生可逆的體積變化，從而實現可控釋放藥物的目的。

小結

納米顆粒不僅能夠增加水凝膠的力學性能，還可以高效調節水凝膠材料對各種刺激的響應能力。這些刺激主要是磁場、光、電場等外源性刺激，通過施加這些外源性環境可以對水凝膠的物理化學性質進行遠程操控，從而實現按需給藥的目的。然而除了這些刺激方式以外，超聲或者機械應力也是比較常見的外源性刺激，而內源性環境中的GSH、pH等也是刺激響應型藥物遞送系統中重要的參與者。針對這幾類刺激的響應型納米復合水凝膠材料的研究也需要更加全面深入地探索。此外，除了構建響應型載體外，利用納米顆粒還可以賦予水凝膠材料發光、成像以及靶向的功能，監測實現藥物釋放的行為，更高效的作用于病灶部位。

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本文由材料人學術組NanoCJ供稿，材料牛編輯整理。

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