趙宇亮院士Adv. Mater.綜述: 基于石墨烯的智能平臺的多種療法協同治療癌癥

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近年來，由于石墨烯及其衍生物具有可調節的結構、獨特的物理化學性質和良好的生物相容性而成為一種用于生物傳感、生物醫學成像、藥物遞送和癌癥治療的新生物材料。基于石墨烯的材料被設計和制造為刺激響應納米載體的“智能”平臺，特異性的響應腫瘤微環境，例如酸性pH和谷胱甘肽或超聲刺激，以克服在體循環期間過早釋放藥物、健康組織中聚集、腫瘤穿透能力差和腫瘤部位無法控制的藥物釋放的缺陷。

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近日，Adv. Mater. 在線刊登了國家納米科學中心的趙宇亮院士（通訊作者）等人總結的題為“Graphene-Based Smart Platforms for Combined Cancer Therapy”綜述，全面闡釋了用于聯合治療應用的智能型石墨烯平臺的最新進展。首先是在聯合治療應用中設計基于石墨烯的智能平臺的原理。后概述了基于石墨烯的材料（包括化學療法、光熱療法和超聲療法等）的聯合療法的最新進展。此外，還討論了有關該領域當前挑戰和未來的前景。

綜述文章內容導圖：

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?1、 基于石墨烯的智能平臺設計：

?基于石墨烯的智能系統的原理驗證設計是將石墨烯或其衍生物與其他功能和治療部分組合成單個平臺。石墨烯及其衍生物的獨特結構特征和多種物理化學性質使其能夠應用于聯合癌癥治療。石墨烯優異特性描述如下：1、獨特的sp²雜化晶體結構；2、完美的2D結構；3、邊緣的高反應活性。基于石墨烯的智能平臺用于聯合癌癥治療的最新發展涉及基于石墨烯的材料與諸如納米顆粒、生物分子和聚合物的功能組分的組合或雜交，以增強其對由指定的刺激的智能行為的能力。目前為止，通過“加載”和“移植”方法是基于石墨烯的智能平臺用于聯合癌癥治療中最廣泛使用的策略。

?圖一、各種刺激觸發藥物釋放或誘導聯合治療的治療效果示意圖?

（i）光;（ii）熱;（iii）電氣;（iv）磁性纖維;（v）超聲波;（vi）酶;（vii）生物分子;（viii）pH值;（ix）氧化還原過程;（x）缺氧。

?（a）光熱療法（PTT）的圖示；

?（b）基因治療（GT）的例證；

?（c）光動力療法（PDT）的圖示；

?（d）放射療法（RT）的圖示；

?（e）化療的圖示。

?圖二、石墨烯材料作為化療聯合治療的優良載體的示意圖

?（a）光熱療法(PTT)與化療的組合；

?（b）光動力療法(PDT)與化療的組合；

?（c）多種抗癌藥物的聯合使用；

?（d）基因治療(GT)與化療的組合；

（e）磁性纖維(MHT)療法與化學療法的組合。

?2、基于化療的綜合治療智能平臺：

?許多臨床/臨床前研究表明化療等單藥治療效果不如我們所預期，主要是由于癌癥細胞的耐藥性和癌癥患者的個體差異等事實。由于化療是臨床癌癥治療中的第一線治療，因此在研究或臨床研究中研究了各種基于化療的聯合治療方式。 由于石墨烯基材料具有較大的表面積、易于功能化、在復雜的生理環境中具有較高的化學和機械穩定性，因此被認為是基于化療的聯合治療的優良載體。

?圖三、光熱療法(PTT)與化療相結合的平臺

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（a） NGO-PEG-DA / DOX在酸性細胞外環境誘導的電荷逆轉，其細胞攝取和細胞內酸性環境觸發DOX釋放的示意圖；

?（b） 在不同pH值下孵育的GO-PEG-DA / DOX和NGO-PEG-SA / DOX釋放DOX的量；

?（c） NGO-PEG-DA / DOX、NGO PEG-SA / DOX和pH 6.8的游離DOX處理的MCF-7 / WT細胞的相對細胞存活率。

?圖四、光動力療法(PDT)與化療相結合的平臺

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?（a） PVP-rGO / Bi₂S₃納米復合材料的合成示例及聯合化學光熱作用癌細胞的機制；

?（b） 不同pH值下，有或無808 nm激光照射下，PVP-rGO / Bi₂S₃ @ DOX復合物釋放DOX；

?（c） 有或無808 nm激光照射下，HepG2細胞與free DOX、PVP-rGO / Bi₂S₃和PVP-rGO / Bi₂S₃@DOX孵育24 h后的細胞存活率。

?圖五、光動力療法(PDT)與化療相結合的平臺

?（a）G-PLL /DOX /ZnPc的協同抗癌機制；

?（b）DOX和ZnPc在pH = 5.0和7.4 PBS緩沖液中的釋放曲線；

?（c）在照射下與ZnPc、G PLL /ZnPc和G-PLL /DOX /ZnPc一起孵育時，¹O₂探針在440 nm處的吸光度變化。

?圖六、光動力療法(PDT)、光熱療法(PTT)與化療相結合的平臺圖七、多種抗癌藥物的協同抗癌平臺

?（a、b）基于石墨烯的細胞蛋白酶介導的聯合釋藥系統示意圖；

?（c）有和無弗林蛋白酶情況下，rTRAIL-fGO或rTRAIL-nGO的rTRAIL的體外釋放曲線；

?（d）在pH 7.4和5.5下，rTRAIL/DOX-fGO的DOX體外釋放曲線。

?圖八、多種抗癌藥物的協同抗癌平臺圖九、基因療法與化療相結合的平臺

?（a） 靶向基因介導的耐藥腫瘤的熱化療；

?（b） 用Dox、PPG-FA/Dox、PPG-FA/siRNA/Dox和PPG-FA/siRNA/ Dox處理的MCF-7/ADR細胞的激光共聚焦掃描電鏡圖（CLSM）；

?（c） 細胞流式測量PBS、Dox、PPG-FA/Dox和PPG-FA/siRNA/Dox在細胞攝取24 h后的量；

?（d） Image J軟件定量分析MCF-7/ADR細胞核中的熒光信號。

?圖十、磁、熱療與化療相結合的平臺

?（a） DOX-MMSN/GQD_s納米顆粒和協同治療的制備過程的示意圖；

?（b） 在180高斯磁場強度和409 kHz的頻率的交替磁場下評估具有不同濃度的H₂O和MMSN /GQD懸浮液的磁加熱曲線；

?（c） 游離DOX、MMSN /GQD_s和DOX-MMSN /GQD_s懸浮液孵育8 h后4T1細胞的細胞存活率。

?3、基于光熱療法的綜合治療智能平臺：

?除了在藥物輸送方面的潛力外，石墨烯基材料的另一個獨特優勢是它們良好的NIR吸收能力和光熱轉換效率，可用于PTT治療。PTT不僅可以殺死對化學療法或RT不敏感的癌細胞，而且可以增強瘤內血流量，改善腫瘤的氧氣狀態，從而協同提高各種治療方法的療效，如PDT、RT和化療。此外，光熱誘導的內體破壞還可以使藥物/基因從內體中逃逸并在胞質溶膠中釋放藥物/基因以獲得更有效的治療效果。?

?圖十一、基于光熱療法的智能平臺綜合療法

?（a） 光動力療法(PDT)和光熱療法(PTT)結合；

?（b） 基因治療(GT)和光熱療法(PTT)結合；

?（c） 放射療法(TR)和光熱療法(PTT)結合。

?圖十二、光動力療法與光熱療法相結合的平臺

?圖十四、放射療法與光熱療法相結合的平臺

（a） 用PEG官能化并用¹³¹I標記的RGO方案；

?（b） RGO–PEG的原子力顯微鏡(AFM)圖；

?（c） 用PBS或¹³¹I-RGO-PEG注射后暴露于NIR激光的荷瘤小鼠的IR圖；

?（d） 不同處理后不同組小鼠的腫瘤生長曲線。

?4、基于超聲治療的綜合治療智能平臺：

?超聲是一種常用于臨床診斷成像的無毒機械波，也可對腫瘤根除發揮治療作用。超聲波可有效激活超聲波敏化劑，產生ROS，殺死癌細胞。與利用可見光誘導ROS產生的傳統PDT相比，超聲波是一種機械波，可以穿透生物組織而不受深度限制。此外，SDT可以通過快速超聲能量沉積將許多超聲波聚焦在目標腫瘤上，以破壞腫瘤血管和腫瘤細胞，同時對周圍健康組織的損害最小。

?圖十五、基于超聲治療的智能平臺綜合治療

?（a）MnO_x/TiO₂ -GR-PVP納米復合材料的合成方法的方法；

?（b）MnO_x/TiO₂-GR-PVP納米復合材料的治療功能的示意圖。

?【總結與展望】

?全文總結了基于石墨烯的納米平臺的多種治療劑在刺激響應性或各種治療方式聯合給藥以實現協同治療的最新研究進展。雖然研究成果是顯著的，但是僅有少數納米復合材料可以動物模型實驗，并且都還沒有臨床實驗。因此，仍然需要付出更大的努力去解決以下幾個的關鍵性的問題，因為它們極大地阻礙了基于石墨烯的治療劑的臨床應用。目前存在問題：第一、材料進行全面且嚴格的安全性評估；第二、材料怎樣易于以工業規模生產；第三，基于石墨烯的納米平臺，將治療方式合理地結合到 “智能”藥物遞送和聯合癌癥治療中仍然是一個挑戰。總之，合理的設計和構建基于石墨烯的聯合治療系統需要來自癌癥生物學、化學、納米科學、材料科學和藥學等不同研究領域專家們的全面而強有力的合作。

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?文獻鏈接：Graphene-Based Smart Platforms for Combined

Cancer Therapy（Adv. Mater., 2018, DOI: 10.1002/adma.201800662）

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趙宇亮院士：國家納米科學研究中心研究員，2017年當選中科科學院院士。2001年以來，主要從事納米材料的生物效應分析和放射化學的研究。在國內率先提出納米材料生物(健康)效應這個研究方向和學術思想，創建了中國科學院納米生物效應與安全性重點實驗室，開展了系統的研究工作。提出反向應用納米材料毒理學性質的新思路，發現了腫瘤低毒化療的納米材料體系，提出并設計了腫瘤低毒性治療研究計劃，并在開展系統的研究。已發表國際SCI論文167篇，以及中文刊物論文近50篇。并率先將這個新領域的知識體系化，編著了該領域的世界上第一部專著《Nanotoxicology》，2007年在美國出版，主編出版了9部《納米生物效應》系列叢書，推動了這個新的分支學科在國內外的形成和發展。應邀國際國內邀請學術報告117次。目前擔任美國、歐洲7本SCI雜志的副主編及編委。曾擔任聯合國環境與發展署、歐盟、芬蘭，OECD等在納米安全方面的專家顧問。

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?研究領域：納米生物效應與安全性；低毒性腫瘤治療與診斷納米藥物；低毒性納米材料的分子動力學設計與表面化學修飾；核能納米技術。

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