澳門大學陳美婉教授和蘇州大學劉莊教授Nano Lett.：基于G-四聯體的納米配位聚合物調節腫瘤乏氧和實現核靶向載藥增強光動力學治療

【引言】

光動力學治療被認為是一種安全和可對癌癥進行選擇性治療的方法，其需要光敏劑、光和組織中的氧三種物質共同作用，來產生單線態氧導致DNA損傷和細胞凋亡。由于單線態氧易猝滅，且擴散距離極短，故能在細胞核中產生的單線態氧的光動力學治療效果會比細胞質和細胞膜中的更加有效。然而，將光敏劑運輸到細胞核中，在傳統光動力學治療中還沒有實現廣泛應用。與此同時，Bcl-2作為一種重要的抗凋亡蛋白，可以通過阻礙細胞色素c的釋放來抑制光動力學治療誘導的細胞凋亡。此外，腫瘤微環境中氧氣含量較低，也大大降低了光動力學治療的效果。因此，改善腫瘤乏氧和實現細胞核靶向對光動力學治療腫瘤十分重要。

【成果簡介】

近日，澳門大學陳美婉教授（通訊作者）和蘇州大學劉莊教授（通訊作者）利用鈣離子和AS1411 G-四聯體的配位作用制備了一種納米配位聚合物，光敏劑Ce6和血紅素嵌入到該納米配位聚合物中的G-四聯體中。通過PEG修飾，獲得的納米結構Ca-AS1411/Ce6/hemin@pHis-PEG（CACH-PEG）可以將Ce6運輸到細胞核中產生更具破壞力的活性氧；同時AS1411可以抑制Bcl-2的表達，提高光動力學治療所誘導的細胞凋亡效果。納米配位聚合物中的血紅素/G-四聯體可以分解腫瘤內部的H₂O₂，從而克服因腫瘤環境缺氧而導致的光動力學治療效果不佳。該成果以題為"G-Quadruplex-Based Nanoscale Coordination Polymers to Modulate Tumor Hypoxia and Achieve Nuclear-Targeted Drug Delivery for Enhanced Photodynamic Therapy"發表于Nano Lett.。

【圖文導讀】

圖?1. CACH-PEG的制備和表征

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(a).圖示CACH-PEG的合成

(b,c).CACH-PEG納米配位聚合物的TEM圖像

(d).CACH-PEG納米配位聚合物分散在不同介質中的水化粒徑

(e).Ce-6，血紅素和CACH-PEG的吸收光譜

(f).加入AS1411/血紅素后，2mM H₂O₂溶液中的氧氣產生

(g).光誘導的單線態氧的產生

(h,i).pH7.4和pH5.5時的CACH-PEG的TEM圖

(j).?CACH-PEG在pH 7.4, pH6.5和pH5.5?的PBS一小時后的水化粒徑

圖2.?CACH-PEG的體外增強光動力學治療

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(a).圖示CACH-PEG的Ce6核內遞送、Bcl-2表達降低和細胞內氧氣產生

(b).Bcl-2表達水平

(c).細胞和CDCH-PEG, AC和CACH-PEG一起培育后的激光共聚焦成像

(d,e).細胞存活率

圖3. CACH-PEG的小鼠體內成像

(a).注入CACH-PEG后不同時間的體內熒光成像

(b).圖示CACH-PEG中^99mTc標記的Ce6

(c).^99mTc-CACH-PEG的放射標記穩定性測試

(d).^99mTc-CACH-PEG在小鼠體內的SPECT成像

(e).^99mTc-CACH-PEG在小鼠體內血液循環

(f).^?99mTc-CACH-PEG在小鼠體內的組織器官分布

圖4. CACH-PEG的體內光動力學治療

(a).腫瘤組織切片的免疫熒光成像

(b).在注射CACH-PEG后，腫瘤中乏氧面積的定量

(c,d).腫瘤中Bcl-2的表達水平

(e).腫瘤生長曲線

(f).不同處理方法后，腫瘤的平均重量

(g).腫瘤組織切片的蘇木精和伊紅染色

【小結】

該工作中，作者利用配位驅動的自組裝，在水溶液中通過Ca²⁺、AS1411 G-四聯體和pHis-PEG制備了基于DNA的納米配位聚合物CACH-PEG。CACH-PEG可以將Ce6運輸到細胞核中產生更具破壞力的活性氧，同時AS1411可以抑制Bcl-2的表達來提高光動力學治療所誘導的細胞凋亡效果。該納米配位聚合物中的血紅素/G-四聯體可以分解腫瘤內部H₂O₂，從而克服因腫瘤環境缺氧而導致的光動力學治療效果不佳。這項工作發展了一種制備基于DNA的納米配位聚合物的簡便方法，在實現核內光敏劑遞送的同時，下調了抗凋亡蛋白的表達，提高了癌癥治療的效果。

G-Quadruplex-Based Nanoscale Coordination Polymers to Modulate Tumor Hypoxia and Achieve Nuclear-Targeted Drug Delivery for Enhanced Photodynamic Therapy

(Nano Lett., 2018, DOI: 10.1021/acs.nanolett.8b02732)?

團隊介紹：

陳美婉，澳門大學副教授，博導。主要從事生物材料和納米醫學的研究，重點集中在抗腫瘤靶向藥物傳遞系統，同時還發展納米技術在中西藥聯合治療中的應用。作為課題負責人承擔了國家自然科學基金、澳門科學技術發展基金和澳門大學基金等10余項研究項目。2010年加入澳門大學至今，發表第一/通訊作者SCI論文共80余篇，成果發表于Advanced Materials、ACS Nano、Nano Letters、Biomaterials和Molecular Pharmaceutics等藥劑學和生物材料領域的國際權威期刊。參與6部中英文學術著作的編寫和6項專利的申請。榮獲第一/二/四屆澳門特別行政區自然科學（2012/2014/2018年）。指導博碩士20余名：榮獲1項第九屆中國青少年科技創新獎、7項澳門研究生科研獎和30余項海內外會議獎勵等。擔任Current Drug Delivery、Current Traditional Medicine、Journal of Cancer Research Updates等雜志編委，世界中聯中藥藥劑委員會第三屆理事會常務理事兼副秘書長、中國生物材料學會生物醫用高分子材料分會委員和中國醫藥生物技術協會納米生物技術分會委員等。

Lab website：https://sklqrcm.umac.mo/meiwan-chen

劉莊，蘇州大學教授，博導，國家杰青。2004年北京大學獲學士學位；2008年美國斯坦福大學獲博士學位；2009年6月加入蘇州大學功能納米與軟物質研究院。近年來在納米生物醫學材料與腫瘤納米技術領域從事研究，共發表學術論文200余篇，論文總引用超過38,000次，SCI H-index = 95。2012年獲基金委優秀青年基金資助；2013年入選百千萬人才工程國家級人選；2013年獲江蘇省杰出青年基金資助；2015年獲國家杰出青年基金資助；2015年入選中組部萬人計劃“青年拔尖人才”；?2016年獲江蘇省科學技術一等獎（第一完成人）；2017年入選中組部萬人計劃“中青年科技創新領軍人才”；?2017年入選教育部“長江學者特聘教授”；2017年獲Biomaterials Science Lectureship；2015年受邀成為英國皇家化學會會士(Fellow of the Royal Society of Chemistry)；2015、2016、2017年連續入選Clarivate Analytics (原Thomson Reuters)發布的“全球高引用科學家名錄”（Highly Cited Researchers）（化學、材料）；擔任生物材料領域國際著名期刊Biomaterials雜志副主編和多個國際主流期刊編委。

Lab website：http://nano.suda.edu.cn/lz_en

本文由材料人學術組gaxy供稿，材料牛整理編輯。 ?

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