華南理工大學Acc. Chem. Res.綜述: 基于腫瘤酸度響應的馬來酸酰胺用于癌癥智能載藥

【引言】

納米藥物因為可以在腫瘤區域選擇性地富集，受到了廣泛的關注。在過去的幾十年中，科學家開發出了很多種納米載藥體系。這其中，不少載藥體系已經取得了臨床應用資格，還有很多在臨床探索階段。盡管如此，整體上來說，這些癌癥納米藥物的治療效果并不盡如人意。在早期的研究中，科學家過分注重提高納米粒子在腫瘤部位的富集，而忽略了納米藥物的療效很大程度上是由納米藥物從注射部位到作用部位所需要克服的傳遞障礙所決定的。這些傳遞過程可以簡要概括為血液循環、腫瘤部位的血管滲出和富集、腫瘤組織的滲透、腫瘤細胞攝取以及胞內藥物釋放。因此，需要提高納米粒子在每一個環節的傳遞效率。由于不同遞送環節的微環境都是不一樣的，因而對于納米粒子而言，每一步的優化條件都是不同的，甚至是相互矛盾的。可以說每一步傳遞過程都會為納米粒子的設計設置一個障礙。傳統的藥物傳遞體系雖然有一定的優點，卻不能同時克服這些障礙。理想的藥物傳遞體系需要滿足傳遞過程每一步的要求，包括持續很久的循環過程，增強的血管外滲和腫瘤富集，高效的腫瘤滲透，良好的細胞攝取以及可控的細胞內藥物釋放。

刺激響應的納米粒子由于可對局部微環境響應，可以克服在藥物傳遞過程中的種種障礙。在這些刺激中，pH響應最常見，因為不同的組織和細胞器都具有不同的pH值。比如腫瘤微環境會比血液更酸性，而溶酶體這類細胞器會更酸性一些。通過利用這些pH變化，一系列基于pH響應的傳遞體系被開發出來，用于克服傳遞過程中的障礙。然而很多這類智能響應體系都是針對細胞內pH響應的，對腫瘤酸性環境響應的納米藥物依然較少。

【成果簡介】

華南理工大學王均教授、杜金志特聘研究員在Acc. Chem. Res.上，發表了題為"Tumor-Acidity-Cleavable Maleic Acid Amide (TACMAA): A Powerful Tool for Designing Smart Nanoparticles to Overcome Delivery Barriers in Cancer Nanomedicine"的綜述。在這篇綜述中，作者系統地總結了他們團隊在基于TACMAA的納米載藥體系設計思想，以及利用TACMAA幫助納米載藥體系克服傳遞過程中的種種障礙。這篇綜述主要分為五個部分，TACMAA的化學，腫瘤酸度引發的電荷反轉，腫瘤酸度引發的殼分離，腫瘤酸度引發的尺寸變化，腫瘤酸度引發的配體重活化。

【圖文導讀】

1.MAA化學基礎

一般的酰胺鍵只會在極端的酸性條件下才會降解，然而，MAA衍生物的酰胺鍵在溫和的酸性環境中就會被切斷。這種增強的pH靈敏度主要歸結于鄰位的羧基可以輕易地進攻酰胺鍵的羰基，形成五元環。

2.腫瘤酸度誘導的電荷反轉

表面電荷在調控納米粒子的體內行為上有著非常重要的作用。通常情況下，顯負電和電中性的納米粒子可以表現出較長的血液循環和更好的腫瘤富集，但是不能有效地被癌細胞吞噬。相反，帶正電的納米粒子可以有效地被癌細胞吞噬，但很容易在血液循環中被免疫系統清除。因此血液循環和細胞吞噬對納米粒子的設計要求是不一樣的。理想的納米粒子在血液循環中應該保持惰性，在富集在腫瘤細胞附近時，又可以立刻被癌細胞識別。

Figure?1.PAMA-DMMA納米凝膠的表征

(a).酸性環境誘導PAMA-DMMA納米凝膠的電荷變化

(b,c).化學結構和酸性觸發機理

(d).PAMA-DMMA納米凝膠在pH6.8時的Zeta點位隨時間的變化

(e).FITC標記的PAMA-DMMA在pH7.4和pH6.8的胞吞效果對比

(f). FITC標記的PAMA-DMMA在腫瘤組織中的分布

Figure?2.負載阿霉素的兩性離子納米粒子的表征

(a).負載阿霉素的兩性離子納米粒子在腫瘤酸性環境中的表面電荷變化示意圖

(b).血漿中阿霉素濃度的變化

(c).腫瘤組織中阿霉素濃度的定量分析

(d).動物實驗

3.腫瘤酸度誘導的殼分離

除了誘導直接的電荷變化，TACMAA也可以觸發納米粒子的殼分離。納米粒子的PEG化可以保護納米粒子不至于迅速從體內清除，然而PEG化的納米粒子卻不能有效地被細胞吞噬。有效的方法就是在納米粒子被運輸的時候，用PEG將納米粒子保護起來；而當納米粒子到達腫瘤區域時，將PEG移除。

Figure?3.PEG修飾的納米粒子在載藥中的應用

(a).PEG在腫瘤微環境中從帶正電的納米粒子上移除

(b).Cy5-siRNA在腫瘤組織中的富集

(c).動物實驗

4.腫瘤酸度誘導的尺寸變化

在所有納米藥物傳遞的障礙中，腫瘤穿透是長期的研究瓶頸，也大大限制了納米藥物的治療效果。前期的研究證明，尺寸較小的納米粒子比尺寸較大的納米粒子更容易穿透組織，但是尺寸較小的納米粒子在體內很容易被清除。因此需要納米粒子在傳遞過程中具有較大的尺寸，當在腫瘤區域富集時，可立即轉變為較小的尺寸。

Figure?4. 尺寸變化的納米粒子在載藥中的應用

(a).PEG在腫瘤微環境中從納米粒子上移除

(b).負載siRNA的納米粒子的藥代動力學

(c).Cy5-siRNA在表達GFP的細胞上的熒光強度

5.腫瘤酸度誘導的配體激活

表面修飾了生物活性的配體或穿膜肽的納米粒子，與細胞的接觸機會會大大增加。然而這些修飾會觸發細胞內的免疫識別。因此對納米粒子的設計要求是，在傳遞過程中將配體隱藏起來，而在腫瘤位點再將配體激活。

Figure?5.配體激活的納米粒子在載藥中的應用

(a).PCL-CDM-PAMAM/Pt的結構，及其在腫瘤微環境中的自組裝

(b).iCluster的免疫熒光圖像

(c).腫瘤生長曲線

(d).小鼠存活率

【結論與展望】

在這篇綜述中，作者總結了課題組在過去八年的時間中在開發腫瘤酸度響應納米藥物載體的工作與研究進展，尤其是基于TACMAA的傳輸體系在癌癥治療中的應用。四種納米粒子設計策略被用于載藥納米粒子的發展，腫瘤酸性引發的電荷變化，腫瘤酸性引發的殼分離，腫瘤酸性引發的尺寸變化以及腫瘤酸性引發的配體活化。

在以后的發展中，也存在一些問題和挑戰。首先，目前所有基于TACMAA的體系都被用于原發性腫瘤的治療，而轉移腫瘤的治療至今未知。其次，之前的工作主要為構建腫瘤酸性環境響應的載藥體系的藥物傳遞效率，而對于腫瘤成像、診斷未有涉及。第三，雖然TACMAA可以在腫瘤酸性環境中迅速降解，但是要實現徹底反應依然需要較長的時間。最后，后期的研究應該集中在開發具有TACMAA結構的聚合物，使其具有結構簡單、生物相容性好等優點，從而推動相關轉化研究。

Tumor-Acidity-Cleavable Maleic Acid Amide (TACMAA): A Powerful Tool for Designing Smart Nanoparticles to Overcome Delivery Barriers in Cancer Nanomedicine

?(Acc. Chem. Res., 2018, DOI: 10. 1021/acs.accounts.8b00195)

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王均教授簡介：

王均，教授，博士生導師，英國皇家化學學會會士，國家杰出青年基金獲得者和中國科學院“百人計劃”入選者，“萬人計劃”科技創新領軍人才和科技部“中青年科技創新領軍人才”入選者。2015年獲國家自然科學獎二等獎。2016年6月起任華南理工大學醫學院教授、生命科學研究院及國家人體組織功能重建工程技術研究中心研究員。2018年1月起任華南理工大學生物醫學科學與工程學院院長。

王均教授主要從事生物材料和納米醫學研究，發展了腫瘤微環境響應的納米載體構建新技術，研發了核酸藥物遞送的“均教授主要平臺。在Sci?Transl?Med、Nat Commun、Acc Chem Res、PNAS、J Am Chem Soc、Angew Chem Int Ed、ACS Nano、Nano Lett、Adv Mater、Biomaterials等雜志發表研究論文170余篇，被引用9000余次，擔任Biomaterials Science雜志副主編和多個學術刊物的編委，主持國家重點研發計劃、“志副主”計劃、國家自然科學基金委重點項目等。
杜金志特聘研究員簡介：

杜金志，華南理工大學特聘研究員，博士生導師，廣東省杰出青年基金獲得者，廣東省“珠江人才計劃”創新團隊核心成員。2006年和2011年分別獲中國科學技術大學學士和博士學位（導師：王均教授）。2012年至2016年在美國埃默里大學（Emory University）醫學院開展博士后研究（導師：聶書明教授）。2016年10月以“高層次人才引進計劃”加入華南理工大學生命科學研究院、醫學院，主要從事納米醫學、腫瘤免疫治療、藥物載體與遞送相關領域的研究。迄今，申請人共發表SCI論文40余篇，包括PNAS、JACS、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Nano、Nano Lett.、Biomaterials、J Controlled Release等國際重要雜志。論文SCI引用3000余次，多篇論文他引超100次，單篇他引最高600余次，6篇論文入圍ESI高被引，2篇入選研究前沿。主持或參與基金委面上項目、廣東省杰出青年基金、國家重點研發計劃等。授權2項中國發明專利。

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