生物合成最新Nature:金屬酶構建化療藥物的藥效基團

【引言】

鏈脲佐菌素（SZN/STZ）是一種天然的氨基葡萄糖-亞硝基脲類化合物，它不僅是一種抗癌的化療藥物，也常常因為對胰島β細胞具有毒性而被用于引發建立糖尿病動物模型。目前的研究發現，這一藥物主要通過產生DNA烷基化試劑以及活性氧前驅體來表現出對細胞的毒性，從而發揮特定的治療作用。然而，關于鏈脲佐菌素的生物合成途徑以及相關酶的作用依然未被揭示。

【成果簡介】

賓夕法尼亞州立大學大學的A. K. Boal以及哈佛大學的E. P. Balskus（共同通訊作者）等人發表文章，研究闡釋了相關金屬酶在構建SZN藥效基團過程中的作用機理。研究人員認為這一被命名為SznF的金屬酶能夠參與到SZN的生物合成過程中，催化甲基精氨酸（L-NMA）上的胍基發生氧化重排反應，從而生成亞硝基脲類最終產物。SznF的結構表征及突變現象還揭示了這一金屬酶中存在兩種獨立的活性位點，可在含鐵輔酶因子（Metallocofactors）作用下通過截然不同的兩個過程促進上述重排反應的發生。這一非血紅素鐵酶催化形成亞硝基脲類的生物合成反應在酶化學或者有機合成中幾乎找不到先例，因此該研究充實了對非血紅素鐵酶在天然產物生物合成過程中所扮演角色的認知。2019年02月06日，相關成果以題為“An N-nitrosating metalloenzyme constructs the pharmacophore of streptozotocin”的文章在線發表在Nature上。

【圖文導讀】

圖1 SZN生物合成基因簇編碼亞硝基脲生成路徑

圖2 SznF催化L-NMA的氧化重排反應

圖3 SznF催化重排反應參與SZN體內合成的可能途徑

圖4 SznF的X射線晶體結構

圖5 SznF上的金屬輔酶因子位點及其功能

文獻鏈接：An N-nitrosating metalloenzyme constructs the pharmacophore of streptozotocin（Nature, 2018, DOI: 10.1038/s41586-019-0894-z）

本文由材料人學術組NanoCJ供稿，材料牛編輯整理。

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