中科院過程所 閆學海團隊AM: 內源性膽綠素自組裝的近紅外光熱納米制劑用于癌癥診療

【背景介紹】

目前，臨床上治療癌癥的主要方法是手術、放療和化療，雖然其方法得到很大改進，但是其固有的缺陷一直存在。如今，在眾多治療癌癥的新方法中，光動力療法（PDT）和光熱療法（PTT）是目前研究的比較火熱的兩種方法。其中，光熱療法（PTT）是利用具有較高光熱轉換效率的材料，將其注射入人體內部，利用靶向性識別技術聚集在腫瘤組織附近，并在外部光源(一般是近紅外光)的照射下將光能轉化為熱能來殺死癌細胞的一種治療方法。PTT具有無創性、低毒性、高時空選擇性和低耐藥性等優點，是臨床上腫瘤治療有效的治療方式。同時，光熱納米材料可用作具有高的空間分辨率和穿透深度的光聲成像（PAI）的造影劑用于腫瘤的診斷。在PAI的實時診斷下，可以準確地監測光熱納米材料的腫瘤積累情況和治療過程，進而精準治療，以達到最好的殺傷效果并減少副作用。雖然目前已經研究了許多種光熱納米材料，包括無機納米材料、光吸收聚合物和卟啉等，但是每種材料都具有自身的缺點，難以往臨床實踐應用上進行轉化。例如光吸收無機和聚合物納米材料通常代謝不明確，而卟啉缺乏固有的近紅外（NIR）吸收，難以滿足PTT所要求的組織穿透深度。因此，迫切需要代謝明確且和光學性質優異的新型光熱納米材料，用于光熱精準醫學癌癥治療。

【成果簡介】

最近，中國科學院過程工程研究所的閆學海研究員（通訊作者）團隊報道了基于內源性的近紅外(NIR)吸收色素膽紅素(biliverdin, BV)開發的一種光熱納米制劑，為腫瘤診斷治療提供了高效、代謝明確的候選藥物。研究結果表明，通過超分子組裝以及金屬離子配位組裝，短肽、BV與功能性金屬離子組裝形成具有強NIR吸收、光穩定性、膠體穩定性和高光熱轉化效率的光熱納米制劑。小鼠體內實驗證明，BV納米制劑在腫瘤處選擇性的積累，在溫和的NIR照射下腫瘤局部升溫，進而實現腫瘤細胞消融，其代謝機制明確且無明顯毒副作用。此外，基于BV納米制劑的光聲和磁共振成像，實現了腫瘤的可視化PTT。BV納米制劑有優異的生物安全性，將非常有助于精準醫學的進一步發展。研究成果以題為“Self-Assembling Endogenous Biliverdin as a Versatile Near-Infrared Photothermal Nanoagent for Cancer Theranostics”發布在國際著名期刊Adv. Mater.上。

【圖文導讀】

圖一、用于多模態腫瘤成像和NIR光熱殺死腫瘤的BV納米劑
（a）內源性BV的代謝途徑；

（b）單分子BV及基于BV的納米材料（ZB NPs, ZBMn NPs）的紫外-可見吸收光譜；

（c）BV、短肽和金屬離子的超分子自組裝策略；

（d）BV納米劑的尺寸分布；

（e）多模式腫瘤成像和NIR腫瘤治療；

（f, g）ZB NPs的TEM（f）和SEM（g）圖像；

（h, i）ZBMn NPs的TEM（h）和SEM（i）圖像。

圖二、生物穩定性和體外細胞存活率
（a）ZBMn NPs在生理培養基中孵育一定時間后的紫外-可見光譜；

（b）ZBMn NPs在生理培養基中孵育一定時間后的DLS圖；

（c）ZBMn NPs抵抗稀釋能力的DLS圖；

（d）基于BV的納米顆粒對MCF-7細胞的暗毒性及光毒性。

圖三、ZB NPs和ZBMn NPs的體外光熱性能
（a）在激光照射（730 nm, 0.3 W cm^-2）下，10 min 內ZB NPs、ZBMn NPs和H₂O的升溫情況

（b）不同濃度的BV組裝成的納米顆粒在激光照射（730 nm, 0.3 W cm^-2）下的升溫情況；

（c）不同激光強度照射下，ZB NPs和ZBMn NPs的溫度變化。

（d, e）ZB NPs（d）和ZBMn NPs（e）的光照循環升溫曲線；

（f）光熱材料光熱轉換效率擬合曲線。

圖四、ZB NPs和ZBMn NPs的動物體內實驗
（a）ZB NPs和ZBMn NPs的體內藥物動力學實驗；

（b, c）ZB NPs（b）和ZBMn NPs（c）隨時間在體內的組織分布；

（d）荷瘤小鼠PAI成像結果及（f）腫瘤區域的光聲信號強度。

（e）荷瘤小鼠MRI成像結果及（g）腫瘤區域的1/T1強度。

（h）激光照射下小鼠腫瘤溫度升高曲線；

（i）在觀察期間監測的小鼠的腫瘤體積；

（j）觀察期間腫瘤的圖像。

【小結】

綜上所述，作者首次利用內源性的、無熒光的天然BV，開發了一種NIR吸收光熱納米制劑。該納米制劑具有優良的結構、光穩定性、膠體穩定性，及高的光熱轉換效率和長的血液循環時間等優點。此BV納米制劑能夠在體內應用于MRI、PAI和PTT。由于許多生物色素的結構和性能與BV相近，作者提出的BV的設計理念可以為其他生物色素應用于制備光熱納米材料提供借鑒，以提高近紅外吸收和光熱轉換效率。由于BV等內源性色素及短肽能夠在體內降解，因此利用內源色素和短肽制備的光熱納米材料具有高度的生物相容性和優越的生物安全性。本研究開發的多功能生物分子組裝光熱納米材料及相關制備技術可能為新一代光熱制劑的開發鋪平道路，進而加快促進PTT治療癌癥的仿生向臨床方面進行轉化。

文獻鏈接：Self-Assembling Endogenous Biliverdin as a Versatile Near-Infrared Photothermal Nanoagent for Cancer Theranostics（Adv. Mater., 2019, DOI: 10.1002/adma.201900822）

通訊作者簡介

閆學海，中國科學院過程工程研究所研究員，博士生導師，生化工程國家重點實驗室副主任、介尺度科學研究中心副主任。國家“青年千人計劃”入選者，國家自然科學基金委“優秀青年”科學基金獲得者，中國化學會生物物理化學專業委員會、青年工作者委員會委員。2008年于中國科學院化學研究所獲得博士學位，之后在德國馬普膠體與界面研究所先后從事博士后和洪堡學者研究工作。2013年回國加入中科院過程工程研究所。主要從事生物分子組裝和工程化研究，涉及：肽、蛋白質等生物分子自組裝和超分子作用機理，生物材料可控制備技術；納米藥物和劑型、疫苗佐劑、生物催化劑以及光動力/光熱治療和免疫治療等新技術；多尺度分級有序組裝和功能調控，構建仿生功能體系和原細胞（protocell）模型，研究生化反應及能量轉化機制。在國際重要學術期刊Chem. Soc. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.和Adv. Mater.等發表SCI論文100余篇，他引5000余次。撰寫英文專著1部（Wiley-VCH出版社），英文章節5章。申報發明專利10余項。擔任國際期刊Colloids and Surfaces A 副主編，ChemSystemsChem、Green Energ. Environ.、過程工程學報編委，Biomacromolecules、Chem.-Asian J. 客座編輯。獲中國膠體與界面化學優秀青年教師獎、中國科學院優秀導師獎。

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