陳小元&戴志飛 Chem. Soc. Rev.: 通過光熱治療和光聲成像的納米治療法治療癌癥
【引言】
癌癥是全世界發病率和死亡率最高的疾病。大約每年有1400萬新癌癥患者和800萬人死于癌癥相關疾病。鑒于癌癥的高風險和高死亡率，世界各地的研究人員一直在努力開發出更準確、更快速的診斷策略和有效的治療方法來治療癌癥。傳統的癌癥療法包括化療、放療和外科手術，有著嚴重的副作用和差的治療效果。目前，癌癥治療中的新興療法包括免疫療法、基因療法、光動力療法 (PDT)和光熱療法 (PTT)等，其已經改善或有可能改善治療效果。 PTT利用光熱轉換劑 (PTAs)的光熱效應，光能轉換劑可以從光中獲取能量并將能量轉化為熱量以增加周圍環境的溫度并引發癌細胞的死亡。將光能以非熱輻射形式轉化為熱能 (光熱療法，PTT)或聲能 (光聲成像，PAI)分別用于治療和診斷癌癥。通過利用納米載體，已經徹底研究了成像和治療功能以及增強腫瘤處的累積，以提高PAI和PTT臨床前的效率。
【成果簡介】
近日，Chem. Soc. Rev. 在線刊登了北京大學的戴志飛教授和美國國立衛生研究院的陳小元教授（共同通訊作者）等人總結“Photothermal therapy and photoacoustic imaging via nanotheranostics in fighting cancer” 綜述。在文章中，首先總結了無機和有機納米光熱轉換劑 (PTAs)的發展和改善PTT效果的策略，即包括應用適當的激光劑量、成像技術指導治療、NIR-II區中開發吸收PTAs 、提高光熱轉換效率 (PCE)和增加腫瘤中PTAs的積累。其次，介紹了PTT與癌癥治療中其他療法相結合的優勢。第三，舉例PAI在癌癥相關研究中的新興應用。最后，討論了PTT和PAI對抗癌癥的觀點和挑戰，特別是關于它們的臨床轉化。相信具有值得注意的特征的PTT和PAI將成為下一代非侵入性的癌癥治療技術，并提高治療癌癥的效果。
【圖文導讀】
1、光熱轉換劑 (PTAs)的分類和特征
PTAs可以將吸收的光能轉化為熱能，從而提高周圍環境的溫度。理想情況下，預計PTAs只會局部升高溫度，以減少對不存在PTAs或超出激光照射范圍的健康組織的損害。PTAs的吸收通常調整到750-1350 nm之間，包括750-1000 nm (NIR-I)和1000-1350 nm (NIR-II)。 其實PTAs可分為無機材料和有機材料兩類。無機材料包括貴金屬材料、金屬硫屬化物材料、碳基納米材料和其他二維 (2D)材料。有機PTAs包括NIR響應型的小分子和半導體聚合物NPs (SPNPs)。
Figure 1. 納米光熱轉換劑(PTAs)的分類。
1.1、貴金屬材料
具有強抗氧化性的貴金屬材料是研究最多的無機PTAs中的一種。 貴金屬PTAs，包括Au、Ag、Pt和Pd，可吸收激光以將電子從基態激發到激發態，然后通過非輻射衰變以熱的形式釋放能量。
Figure 2.（a-i）使用CTAB和油酸鈉作為配體合成的Au納米棒的TEM。（a）200 nm，（b）50 nm，（c-f）100 nm，（g，h）200 nm，和（i）100 nm。（j）從左到右分別是對應于樣品a、c、d、e、f、g、h和i的Au納米棒的歸一化消光光譜。（k） Au納米雙環酰胺的TEM。（l）用熱敏聚合物改性的Au納米籠的TEM。（m）Pd納米片的TEM。（n）具有不同邊長的Pd納米片的消光光譜。
1.2、石墨烯和基于石墨烯類似物的PTAs
基于貴金屬的PTAs在PTT中的局限性促使科學家們尋求其他無機材料或者碳基材料作為PTAs，例如碳納米管、石墨烯、氧化石墨烯、碳點，具有廣泛的光學吸收和合理的光熱性質引起了極大關注。
Figure 3. （a）還原氧化石墨烯的AFM圖。（b）氧化石墨烯（黑色）和還原氧化石墨烯（紅色）的吸收光譜。（c）溶劑熱法合成MoS2納米片的示意圖。（i）TEM圖像。（j）暗視場TEM圖像。（k）超薄Nb2C納米片的傅立葉變換圖案，插圖是原始的SAED模式。
1.3、其他無機PTAs
基于過渡金屬的PTAs的許多其他實例，例如量子點和金屬氧化物NPs。除了熒光發射之外，通過量子點收獲的光可以通過非輻射衰變部分地轉換成熱量，其過程與NPs結構有關。
1.4、基于小分子的PTAs
Figure 4. （a）分別用Rhod 123和ER-Tracker Green染色后PEG-PLD（IR825）基于納米膠束的PTT的合成和納米膠束處理的HeLa細胞的共聚焦圖像的示意圖。（b）具有相互協同分子靶向治療/PTT的膠束用于高效癌癥治療圖示。（c）用于多模式成像和抗藥性腫瘤的組合療法的酸可轉換膠束（PDPC）的自組裝和結構組成的圖示。（d）在655 nm激光照射或pH值下，PDPC膠束的ROS產生和光熱曲線與Ce6濃度的關系。
1.5、NIR吸收的SPNPs用于PTT
在幾種有機納米平臺中，具有優異光學性質的SPNPs最近獲得了極大的普及。SPNPs的大的π-共軛主鏈和高電子離域結構在NIR區域中具有優異的光放大和光收獲特性，因此提供了新的機會，特別是在成像和光療領域。
Figure 5. （a）增強的D-A-D結構的DPP-TPA NPs作為PAI引導的PDT/PTT的治療劑的示意圖。（b）溶解在甲苯中的樣品的吸收光譜。 （c）吸收光譜，（d）光熱加熱和自然冷卻循環，和（e）在808 nm激光照射下功率密度為0.3 W.cm-2的4T1荷瘤小鼠的IR熱圖像。 （f）在MPO和H2O2存在下SPNV降解的示意圖。（g）納米沉淀法和代表性TEM圖像制備TPA-T-TQ ONPs的示意圖。（h）TPA-T-TQ在THF溶液（黑色）和封裝的ONPs在水（紅色）中的光致發光光譜。（i）抗白光漂白（五個加熱-冷卻循環）和（j）ONPs的抗ROS特性，ICG，和ICG NPs。
2、提高光熱治療效果的方法
2.1、控制適當激光劑量
通常，具有更長波長和更強強度的激光具有更深的穿透性。然而，應用適當的激光劑量可以實現更好的PTT效果并避免對正常組織的損害。研究表明，光熱輻射可以通過壞死或細胞凋亡引發細胞死亡，具體取決于輻射強度。
Figure 6. （a-c）（a）核和（b）核-殼上轉換NPs和（c）具有碳層的核-殼上轉換NPs（csUCNP @ C）的TEM。（d）特殊裝置的示意圖，用于同時表征csUCNP @ C NPs的宏觀溫升和微觀溫升。（e）標準曲線，表示溫度與兩個波長的熒光強度比之間的關系。（f）通過特殊設置確定的宏觀（空心三角形）與微觀（實心三角形）溫度升高的曲線。（g）在激光照射或外部加熱下用鈣黃綠素AM和PI共染色的癌細胞的熱圖像和熒光成像。（h）具有或不具有內化的csUCNP的一組相鄰癌細胞的PTT的示意圖。（i）在激光照射之前和之后內化的具有或不具有csUCNP @ C的相鄰癌細胞組的明視場和發光成像。（j）激光照射后癌細胞的放大發光成像。
2.2、確定最佳治療窗口
Figure 7. （a）使用人血清蛋白作為模板合成Ag2S量子點的示意圖。 （b）平均直徑為9.8 nm的Ag2S量子點的TEM。（c）熒光光譜和（d）直徑為4.1, 7.9和9.8 nm的Ag2S量子點的光熱溫度上升曲線。（e）注射Ag2S量子點后不同時間的體內NIR-II熒光成像和（f）計算的熒光強度。（g）在不同條件下在PTT下攜帶腫瘤的小鼠的腫瘤的熱圖像。（h）用于化學還原Au NPs上的64 Cu的無螯合劑后標記方法的示意圖。（i）靜脈注射具有RGD靶向基團的64 Cu Au納米棒后4, 16, 24和45 h的代表性U87MG荷瘤小鼠的全身冠狀PET圖像。（j）在沒有和沒有注射具有RGH靶向基團的Au納米棒的情況下，在PTT期間攜帶U87MG腫瘤的小鼠中的腫瘤的熱圖像和（k）相應的溫度上升曲線。
Figure 8.（a）用于多模態成像和PTT的NP模板外合成金屬離子/單寧酸殼的示意圖。（b）注射聚合物NP @ FeIII /鞣酸殼之前和之后腫瘤的T1加權MRI成像。（c）分別注射PBS和聚合物NP @ FeIII /鞣酸殼的荷瘤小鼠腫瘤的熱成像。（d）STEM，（e）Cu7S4-Au NPs的HAADF-STEM圖像和（f）Cu7S4-Au NPs的相應元素映射。（g）注射Cu7S4-Au NPs之前和之后體內腫瘤的1H-和19F-MRI成像。（h）PTT期間腫瘤區域的溫度上升曲線。
2.3、通過NIR-II PTAs增強PTT療效
Figure 9. （a）混合多巴胺和Au前體合成等離子體黑體的示意圖。（b）等離子體黑體的TEM圖像。（c）PTT上具有808 nm和1064 nm激光的PTT在覆蓋有5 mm組織的4T1腫瘤上的示意圖和PTT后的小鼠圖片。（d）在808 nm和1064 nm激光器以其MPE劑量照射的PTT期間腫瘤區域的溫度曲線和（e）相應的腫瘤生長曲線。
2.4、通過NP工程增強PTAs的PCE
Figure 10. （a）照射NPs分散體時透射和散射光的示意圖。（b）吸收和散射光譜對消光光譜的貢獻的示意圖。（c）代表不同能量轉移機制的示意圖Jablonski圖。
Figure 11. （a）光誘導電子轉移誘導的擴增治療診斷SPNP的圖示。 （b）熒光的體外定量。（c）體內PTT：作為激光照射時間（在注射后6 h）的函數的平均腫瘤溫度和（d）全身施用鹽水，SPNP-F0或不同組小鼠的腫瘤生長曲線，或 SPNP-F20。（e）通過單線態氧傳感器綠色（SOSG）熒光定量的激光照射1 min后由卟啉體合成Mn-卟啉體納米囊泡和單線態氧的示意圖。
Figure 12. （a）肽-卟啉綴合物（TPP-G-FF）分子結構和自組裝成光熱肽-卟啉納米點（PPP-ND）。（b）PPP-ND在水（黑色）和TPPG-FF在乙醇（紅色）中的紫外-可見吸收光譜。（c）在體內連續照射下靜脈注射PPP-ND注射小鼠的IR熱圖像。
2.5、增加PTAs腫瘤處積累
2.5.1、改變PTA的表面化學以增強腫瘤積累
Figure 13. （a）具有PEG涂層的SPPVN的合成的示意圖，所述PEG涂層通過被動靶向在腫瘤中累積。（b）通過主動靶向在腫瘤中積累PFOB@IR825-HA-CY5.5 NP的示意圖。（c）具有癌細胞膜包衣的Dox NPs @ ICG @ CCC NPs的合成的示意圖。
2.5.2、設計PTA的大小和形狀以增強腫瘤積累
Figure 14.（a）Au納米環、Au納米球和Au納米片對巨噬細胞攝取和腫瘤累積的形狀效應的研究的示意圖。（b、c）Au納米環、Au納米片和Au納米球的巨噬細胞攝取。（d）在注射后不同時間的小鼠的代表性全身冠狀PET圖像，指示Au納米環、Au納米球和Au納米片（從上到下）的生物分布和腫瘤累積以及相應的平均攝取的時間-活性曲線。（e）心臟，（f）肝臟，（g）脾臟和（h）腫瘤中的這些納米結構。
2.5.3、響應時間增加PTA的腫瘤積累
Figure 15. （a）POM團簇在酸性環境中自組裝成大聚集體的示意圖。 （b）表示在酸性pH和還原環境中POM簇溶液在808 nm處的吸收增強的圖和（c）在808 nm激光照射下它們的相應溫度。（d）注射后不同時間點POM簇的生物分布和腫瘤積累。（e）注射POM和其他對照組的PTT的腫瘤生長曲線。（f）MMP-2誘導肽穩定的Au NP自組裝成大聚集體的示意圖。（g）在注射后的不同時間點定量Au NPs @ Pep1/Pep2，Ctrl1和Ctrl2的腫瘤積累。 （h）注射Au NPs @Pep1/Pep2和其他對照組的PTT的腫瘤生長曲線。
2.5.4、通過光熱效應增強PTA的腫瘤遞送
Figure 16. （a）PLT-Au納米棒的制備和光熱誘導的PLT-Au納米棒的腫瘤攝取增強以改善PTT的示意圖。 （b）注入Au納米棒（黑色），PLT膜覆蓋的Au納米棒（PLT-M-Au納米棒）（紅色）和PLT-Au納米棒（藍色）后的Au的血液濃度。（c）在有或沒有激光照射的后續劑量注射后PLT-Au納米棒的腫瘤累積。（d）在每次光熱處理之前和之后攜帶HNSCC的Tgfbr1/Pten 2cKO小鼠的代表性熱圖像。從上到下分別注射Au納米棒，PLT-M-Au納米棒和PLT-Au納米棒。（e）光熱觸發的PCB-Bro對膠原的增強的消化活性的示意圖，以增加腫瘤中的NP積累。（f）在注射PCB和PCB-Bro后不同時間腫瘤區域的熒光強度，使用或不使用NIR激光照射腫瘤區域。（g）注射PCB-Bro（第一排）、PCB（第二排）和鹽水（第三排）后6小時荷瘤小鼠的熱圖像，腫瘤暴露于NIR激光5 min。
3、PTT與其他療法相結合
單一療法通常不足以引發足夠的治療反應，PTT也不例外。雖然具有很好的治療效果，但是也有它們的限制，例如光穿透深度不足可能導致癌細胞的不完全消除，特別是對于治療邊緣的殘留腫瘤細胞，導致腫瘤復發和遠處器官的轉移。PTT和其他療法的組合可以改善整體治療結果。在許多情況下，不同療法的組合不是簡單的添加。相反，一種療法可能會受益于其他療法的結果或效果，從而實現協同治療效果。因此，PTT與其他療法的結合具有實現協同效應和改善治療性能的巨大潛力。
3.1、PTT聯合化療
Figure 17. （a）含有Pt（IV）前藥和Cypate（P/C-膠束）的膠束用于克服MDR以及PTT和化學療法的組合的示意圖。（b）A549R和A549細胞以游離藥物或P/C-膠束的有效載荷的形式攝取Pt（IV）前藥。（c）與含有膠束的游離Pt（IV）前藥或Pt（IV）前藥一起溫育后，來自A549R和A549細胞的Pt（IV）前藥的流出。（d）光熱效應和GSH引發的從超分子膠束釋放藥物的示意圖。（e）用PTT和化療和其他對照療法的組合治療的原位4T1腫瘤模型中的腫瘤生長曲線。（f）每組肺表面存在的腫瘤結節數。
3.2、PTT聯合免疫治療
Figure 18．（a）尖刺Au NP @多巴胺核-殼NP（SGNP @ PDA）的合成示意圖。（b）PTT和亞治療劑量的Dox的組合如何觸發抗腫瘤免疫治療原發性腫瘤和腫瘤轉移以及預防腫瘤復發的示意圖。
3.3、結合PTT與PDT或光熱誘導的產生ROS療法
Figure 19. （a）用于光療的Au納米籠-Ce6納米結構的示意圖，接著是Au納米杯的代表性SEM。 （b）IRDye800CW標記的光敏劑ZnF16Pc負載的PDI納米滴（PS-PDI-PAnD），用于體內多模成像引導的組合光熱和氧自富集PDT和代表性TEM。（c）AIBI @ Au納米籠共聚物合成及其NIR響應性自由基釋放能力。（d）Au納米籠的TEM。（e）在常氧和缺氧條件下，Au納米籠、AIBI和AIBI @ Au納米籠對4T1細胞的光毒性（f）熱響應性HCP @ HPE單分子膠束的合成和2P-FRET與NIR對PDT的光熱效應的組合的說明。（g）在650 nm或800 nm照射后，攜帶HeLa腫瘤的裸鼠體內腫瘤生長。（h）構件的化學結構，Pc-4TEG和Pc-4TEG-B。（i）使用TEM測定，在加入抗生物素蛋白之前和之后以及在靜置24 h之后，在水中NanoPcTB形態發生變化。
3.4、PTT聯合外科手術
Figure 20. （a）常規PTT（cPTT）和腫瘤區域中激光能量的模擬分布的示意圖。（b）aPTT的示意圖和手術床中激光能量的模擬分布。 （c）cPTT和aPTT期間荷瘤小鼠的熱圖像。（d）不同治療組的不同腫瘤小鼠的生物發光圖像，包括對照組、僅用手術治療的組、僅用cPTT治療的組以及用手術和aPTT組合治療的組。
4、通過PAI改善癌癥診斷和治療
4.1、用于腫瘤成像的PAI納米探針
Figure 21. （a）TPA的基本化學結構和通過自組裝說明治療診斷的TNM。（b）在710 nm激光照射下通過尾靜脈注射TNM后不同時間點的腫瘤組織（箭頭）的體內光聲（MSOT）圖像。（c）靶向SPNP（SPNP10-RGD）的合成。（d）分別在全身施用SPNP10-RGD或SPNP10后0, 4和24 h的腫瘤體內PAI。
4.2、用于淋巴結成像和細胞追蹤的PA納米探針
Figure 22. （a）PDI NP合成的示意圖。（b）代表性覆蓋冠狀PAI和超聲圖像，其顯示在注射后不同時間點pop窩淋巴結（LN）和坐骨神經LN中的尺寸依賴性攝取。（c）通過體內滲漏的脈管系統將Au綴合物全身遞送和積聚到腫瘤中。（d）PNB的聲學信號甚至報告實體組織中的單個癌細胞。
4.3、用于TME成像的PAI納米探針
Figure 23. （a）動態光散射，TEM圖像和（b）SON50在不同pH值下的紫外-可見吸收光譜。（c）靜脈內施用SON50之前和之后6 h裸鼠中皮下HeLa腫瘤的光聲和比率圖像（?PAI680/?PAI750）。（d）定量680 nm處的光聲強度增量和作為SON50注入后時間的函數的比率光聲信號。（e）SOA納米探針的傳感機制的示意圖。（f）在不存在和存在ClO-的情況下體外PAI。（g）對PBS緩沖液中不同ROS的比率光聲響應（PAI780/PAI680）。（h）靜脈內施用納米探針之前和之后2, 4, 6, 8和24 h的裸鼠皮下4T1腫瘤的體內PAI和作為注射后時間的函數的比率光聲信號。（i）作為注射后時間的函數的光聲信號的比率定量。
Figure 24. （a）體內PAI和（b）使用rSPNP2或SPNP2定量蛋白質次磺酸。（c）用反苯硫酸抗體進行免疫熒光染色的機制和組織學分析的說明。（d）注射后48 h用rSPNP2或SPNP2處理的小鼠的腫瘤切片的熒光顯微鏡檢查（來自rSPNP2或SPNP2的紅色信號，來自用抗硫酸抗體染色的綠色信號和來自細胞核染色的藍色）。（e）在注射HyP-1之前和之后5 h，攜帶腫瘤和對照側翼的體內光聲圖像（770 nm）。（f）缺血肢體和對照的時間依賴性光聲信號。
4.4、下一代的PAI對比劑
Figure 25. （a）制備SPNP-II的示意圖。（b）SPNP-II的UV-vis-NIR吸收光譜。（c）在750（NIR-1）和1064 nm（NIR-II）注射SPNP-II后70 min的大鼠腦皮質的體內PAI和（d）SNR。
5、總結與展望
總之，納米技術的快速發展極大地促進了PTT和PAI在癌癥治療和診斷中的進步。PTT是一種有效的、無創的、高度針對性的癌癥治療方法。已經發明了具有改進的PCE的新的生物相容且可降解的PTA材料，并且證明其至少在臨床前實驗中是有效的。一直在研究PTA的形狀、大小和表面涂層對通過EPR效應或主動靶向改善其腫瘤遞送效率的影響。隨著靶向治療的進步發展，腫瘤積累已經受益于全球光熱治療的臨床前成功增加所觀察到的。此外，光熱效應可以調節TME以提高腫瘤遞送效率，這可以通過向PTA添加響應性質以使其“聰明”來進一步改善。最重要的是，已經徹底研究了新的顆粒內工程方法，以最大化非輻射能量轉移，從而導致更高的PCE。這成功地導致了多模式成像引導PTT的發展，導致在體內動物模型中同時監測治療功效和治療反應。此外，與單獨的PTT相比，將PTT與其他療法相結合可以潛在地治療激光照射范圍之外的腫瘤并獲得更好的治療效果。
文獻鏈接：Photothermal therapy and photoacoustic imaging via nanotheranostics in fighting cancer（Chem. Soc. Rev., 2018, DOI: 10.1039/c8cs00618k）
通訊作者及其團隊簡介
陳小元教授：1993年和1996年分別獲得南京大學化學學士和碩士學位，隨后1999年獲得美國愛達荷大學博士學位。經過Syracuse大學和Washington大學圣路易分校博士后訓練，于2002年進入南加州大學放射學系任助理教授，2004年轉入斯坦福大學，2008年升為副教授。2009年陳博士加入美國國立衛生研究院(NIH)生物醫學影像及醫學工程所(NIBIB)任終身資深研究員，分子影像及納米醫學實驗室主任。2010，2012年獲NIBIB Mentor Award, 2014年獲 NIH Director’s Award。陳博士的科研方向主要涉及體外診斷，體內成像，基因/藥物的納米載體，以及診療一體化。ACS Nano等多家雜志的編委，Theranostics雜志的創刊主編，中美核醫學及分子影像學會(CASNMMI)前任主委，中美納米醫學及納米生物技術學會（CASNN）現任主委。
戴志飛教授：?北京大學工學院生物醫學工程系，教授，博導，國家杰出青年基金獲得者、教育部新世紀優秀人才、國家重點研發計劃首席科學家。1998年于中科院理化所獲博士學位并留所工作，先后前往日本、德國和美國工作。2005年被哈工大生命科學院引進回國，2012年加盟北京大學工學院生物醫學工程系。現擔任中國醫師協會介入醫師分會介入醫學工程專委會副主任委員、中國生物醫學光子學會副主任委員、中國醫藥生物技術協會納米生物技術分會副主任委員、中國醫學超聲裝備協會常務委員，中國超聲分子影像專業委員會常務委員、中國聲學學會委員，Bioconjugate Chem副主編，以及Theranostics、J Interdiscip Nanomed、《中華核醫學與分子影像雜志》等期刊編委。
本文由材料人生物材料組小胖紙編譯。
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