南開大學郭術濤和國家納米中心梁興杰Nano Lett.：模塊化的酸響應地塞米松縮酮前藥納米藥物提高抗風濕性關節炎療效并減少副作用

【引言】

納米結構作為具有獨特優勢的新型藥物輸送系統，被廣泛用于治療不同疾病的藥物開發中。在過去的幾十年中，通過解決溶解性問題和調節藥物的藥代動力學特征，納米藥物取得了巨大的成功，至今已批準了約50種納米藥物用于臨床。盡管取得了這些進展，其中僅有12種小分子納米藥物用于靜脈給藥。這是因為傳統的納米藥物設計是受配方驅動的，藥物結構的多樣性和迥異的理化性質明顯阻礙了新型納米藥物的發展。在這12種納米藥物中，有10種納米藥物是脂質體劑型，可用于包裹具有相似特性的負載藥物。但是，由于藥物和納米載體之間的相容性差，因此物理包載的納米藥物，例如聚合物膠束和蛋白質納米顆粒（NPs），往往存在藥物突釋和載藥量低等問題。為了突破這些限制，實施創新型的前藥策略對于優化模塊化納米藥物設計和促進其臨床應用都至關重要。

【成果簡介】

南開大學的郭術濤教授和國家納米中心的梁興杰教授設計了模塊化的pH敏感地塞米松縮酮前藥（AKP-dexs），全面研究了AKP-dexs分子結構與物化性質之間的關系，并將其制成納米顆粒。之后根據納米顆粒尺寸、載藥量、膠體穩定性、水解速度等參數篩選出兩種類型的AKP-dexs納米顆粒進行體內研究。在膠原蛋白誘發的關節炎大鼠模型中，與游離地塞米松磷酸鈉相比，這些負載AKP-dexs的納米粒在發炎關節中表現出更高的積聚和更好的治療效果，且副作用少。負載AKP-dexs的納米顆粒也可用于治療其他炎癥疾病，因此具有巨大的臨床潛力。這個工作邁出了酸敏感縮酮前藥實際應用的重要一步，并且有利于模塊化納米藥物設計。該成果以題為“Modular Acid-Activatable Acetone-Based Ketal-Linked Nanomedicine by Dexamethasone Prodrugs for Enhanced Anti-Rheumatoid Arthritis with Low Side E?ects”發表在國際著名期刊Nano Lett.上。

【圖文導讀】

圖1. AKP-dexs及其納米顆粒的制備與評價

（a）由地塞米松和異丙烯基醚合成AKP-dexs，然后通過納米沉淀法與DSPE-mPEG2000共組裝，形成負載AKP-dexs的納米粒

（b）相應的AKP-dexs的前藥載體結構和名稱。根據粒徑、膠體穩定性和酸敏感性，篩選出兩種理想的AKP-dex納米粒。

（c）地塞米松和部分AKP-dexs的模擬LogP值

（d）部分AKP-dexs在二氯甲烷（DCM）和丙酮中的溶解度

（e）部分AKP-dexs在pH 5.0緩沖液中的水解半衰期

（f）七個AKP-dexs不同配料比所得納米粒情況簡圖

圖2. 負載AKP-dexs的納米粒的體外表征

（a）負載SKD的納米粒和負載2'NKD的納米粒的代表性透射電鏡圖像

（b）大鼠血清中負載SKD的納米粒和負載2'NKD的納米粒的前藥水解度（％）

（c）負載2'NKD的納米粒和負載SKD的納米粒對Raw 264.7細胞的細胞毒性

（d）孵育24小時后，正常和LPS刺激的Raw 264.7巨噬細胞攝取游離DID和負載AKP-dexs的納米粒（共載DID）的共聚焦顯微鏡圖像。

圖3. ELVIS效應的研究

（a）正常大鼠和CIA大鼠尾靜脈注射游離DID或負載AKP-dex的納米粒（共載DID）后，第4小時和第24小時的熒光成像

（b）單次尾靜脈注射負載SKD的納米粒（共載DID）和負載2'NKD的納米粒（共載DID）后第24小時，正常大鼠和CIA大鼠的關節部位熒光信號強度比較

（c）單次尾靜脈注射游離DID，負載SKD的納米粒（共載DID）和負載2'NKD的納米粒（共載DID）后的第4和24小時，CIA大鼠的關節部位熒光信號比較

圖4. AKP-dexs 納米粒的藥代動力學和生物分布

（a,b）不同時間點游離地塞米松和總地塞米松的血漿濃度

（c）不同制劑的游離地塞米松和總地塞米松的AUC

（d,e）在4 h時游離地塞米松和總地塞米松的每克組織百分注射劑量率

（f）在24 h各個器官和關節中游離地塞米松占總地塞米松的比例

（g,h）在4 h時游離地塞米松和總地塞米松的每克組織百分注射劑量率

（i）在24 h各個器官和關節中游離地塞米松占總地塞米松的比例

圖5. 不同制劑對CIA大鼠模型的體內治療作用

（a）CIA模型示意圖和治療方案時間表

（b-i）關節炎評分

（b-ii）足跖厚度評價

（c,d）在第28天通過ELISA測量血清TNF-α和IL-1β水平

（e）不同治療方式的正常大鼠和CIA大鼠關節的組織病理學分析

圖6. 微型CT分析不同劑型對正常大鼠和CIA大鼠后爪的治療作用

（a）第28天時踝關節的代表性微型CT圖像

（b）骨小梁的代表性圖像

（c）ROI的三維小梁結構

（d-i）從微型CT數據分析獲得的組織形態計量學參數

【總結】

在這個工作中，作者使用地塞米松作為模型藥物進行模塊化可調節的pH敏感縮酮前藥合成，并展示了合理的AKP-dexs納米藥物設計。這些前藥與DSPE-mPEG2000共組裝以制備用于類風濕關節炎治療的納米藥物。使用長碳鏈醇作為前藥載體，可以使地塞米松與DSPE-mPEG2000之間具有更好的相容性，并可以制備具有高AKP-dexs載藥量和包封率的穩定納米粒。在體內實驗中，負載AKP-dexs的納米粒在發炎關節中顯示出更高的積累量，并且納米粒在關節的酸性微環境中有效地釋放了地塞米松，提高了對類風濕關節炎的治療效果并減少了系統性副作用。這項研究是使用縮酮前藥治療類風濕關節炎的首次報道，這個發現可能會促進各種基于縮酮前藥的抗炎制劑的發展，例如長效微球和納米晶。鑒于AKP-dexs的所有水解副產物都是生物相容性好的無毒材料，AKP-dexs可能會促進抗炎癥納米藥物的臨床轉化。更重要的是，這項研究證明了縮酮前藥是一種可以在體內有效轉化為原藥的pH敏感前藥設計策略。

文獻鏈接：Modular Acid-Activatable Acetone-Based Ketal-Linked Nanomedicine by Dexamethasone Prodrugs for Enhanced Anti-Rheumatoid Arthritis with Low Side E?ects. Nano Lett., 2020, DOI: 10.1021/acs.nanolett.9b05340.

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