當“新星”納米酶遇上生物醫學

納米酶是一類具有類似天然酶活性的納米材料，它的成功問世改變了人們認為無機材料是化學惰性的傳統認識。納米酶具有經濟性、穩定性高、成本低等優點，經過數十年的發展，納米酶的研究迅速崛起，已經涉及多學科領域，包括化學、材料、生物和醫學等學科。納米酶的問世和發展開辟了一個全新的領域，極大推動了納米材料在各個學科的應用。同時在全面貫徹健康中國策略的背景下，人類對健康的追求愈加強烈，納米酶具有更加廣闊的應用前景，比如用于活體分析、重大疾病診斷與治療、抗菌和抗氧化等領域。本文總結2020年以來納米酶在生物醫學中的研究進展。

1、單原子納米酶用于光動力治療^[1]

光動力治療（PDT）是指光敏劑在接受一定波長的激光照射之后產生大量活性氧（ROS）來實現對癌細胞的氧化損傷，憑借其可控性強、副作用低等優勢被廣泛應用到癌癥治療等領域。這種療法依賴于局部的O₂分子來產生高細胞毒性的單態氧（¹O₂），但實體腫瘤缺氧微環境會影響光動力療法的治療效果。為了解決上述問題南洋理工大學趙彥利研究團隊設計了一種安全、高效的自組裝納米制劑，單原子納米酶（OxgeMCC-r）。研究者通過一步自組裝技術將具有類過氧化氫酶活性的釕原子固定在Mn₃[Co(CN)₆]₂多孔材料中，同時將光敏劑Ce6包覆在MOFs材料中。該復合納米酶具有可控的尺寸和形貌，較高的負載能力。在腫瘤部位OxgeMCC-r納米酶催化內源性的過氧化氫產生氧氣，有效的緩解了腫瘤內部的乏氧環境，顯著性提高了光動力治療效果，體外和體內實驗都證明了OxgeMCC-r納米酶優異的抗腫瘤效果，與此同時復合納米酶中的Mn²⁺可以用于T1磁共振成像能力。OxgeMCC-r SAE具有較高的Ce6負載能力、優越的催化性能和體內跟蹤成像能力，將是一種很有前景的抗腫瘤藥物，促進不同單原子納米酶在催化納米醫學領域進一步發展。

圖1. 單原子納米酶OxgeMCC-r的合成示意圖。

2、半導體納米酶用于光熱鐵劑治療^[2]

鐵劑治療在癌癥治療方面具有廣闊的應用前景，其原理是金屬離子2價鐵離子介導的芬頓反應將癌細胞微環境中的過氧化氫轉化為毒性的羥基自由基，從而實現對癌細胞的損傷。但芬頓反應在腫瘤微環境中催化效率低，一定程度上限制了材料的進一步應用。為解決以上難題，南洋理工大學浦侃裔研究團隊合成了基于有機半導體聚合物（pTBCB-PEG）和Fe²⁺絡合的半導體納米酶（HSN）用于光熱鐵劑療。納米復合酶的設計增強了其在近紅外二區的成像效果，在近紅外光的照射下，HSM通過光熱效應引起癌細胞死亡，一方面增強芬頓反應，促進過氧化氫的分解和毒性羥基自由基的形成，另外一方面分解產生的自由基將42?nm的納米粒子分解為1.7?nm的微小粒子，增加了其瘤內滲透率，在協同作用下極大提升了納米酶的抗腫瘤能力和抑制腫瘤轉移能力，在體內小鼠實驗得到。該項研究不僅將無創的光熱治療的組織深度提高到一個新水平（9?mm），而且也揭示了光熱鐵劑治療的機制。最重要的是納米酶的適用范圍可以推廣到其他深度組織病變，比如神經退行性疾病，為新型納米酶提供了更加廣泛的生物醫用前景。

圖2. 半導體納米酶（HSN）合成示意圖與HSN介導的光熱治療和鐵劑治療的對比。

3、超細納米酶用于增強的聲動力治療^[3]

聲動力治療是指利用超聲波極強的組織穿透性來實現無創的新型治療方法。聲敏劑在達到靶點時在超聲波的作用下產生活性氧，從而實現精準、可控的治療效果。二氧化鈦是一種廣泛研究的聲敏劑，具有較高的穩定性和較低的毒性。但純的二氧化鈦納米粒子的活性氧量子產率較低，削弱了其治療效果。基于此蘇州大學程亮研究團隊通過種子介導的生長機制設計了一種具有優異聲敏性能和辣根過氧化物活性的一氧化鈦納米棒（PEG-TiO_1+x?NRs），其缺氧結構導致更強的活性氧產生能力，更有趣的是PEG-TiO_1+x NRs具有納米酶的性質，高效地催化內源性過氧化氫產生羥基自由基，誘發癌細胞凋亡和壞死，腫瘤在聲動力和化學動力協同治療下被有效抑制，其抑制效果明顯優于二氧化鈦納米聲敏劑，同時PEG-TiO_1+x NRs納米酶沒有明顯的毒副作用，為設計新型的聲敏劑提供了新思路，在腫瘤治療領域具有廣闊的應用前景。

圖3.?PEG-TiO_1+x NRs納米粒子作為聲敏劑用于聲動力和化學動力治療示意圖。

4、納米酶凝膠用于熒光成像^[4]

水凝膠作為一類具有三維網絡結構和良好生物相容性的親水凝膠被應用于生物醫學領域。將仿生酶和天然酶包裹在水凝膠體系中的已成為生物研究的熱門話題，因為它可以保護酶的結構改變和隨后可能的失活，確保更高的負載和更好的底物流動性，從而實現高效的催化。盡管在大凝膠制備技術方面已有較好的研究成果，但如何在有限的納米空間內進行修飾或組裝獲得雜化納米凝膠仍然是一個挑戰。基于此同濟大學王啟剛研究團隊本文以過渡金屬Fe （II）離子配位生物相容性丙烯酰基賴氨酸聚合物刷為基礎，采用酶催化原子轉移自由基聚合（ATRPase）方法制備了金屬交聯聚合物納米凝膠（MPGs）體系。MPGs中單原子、高分散的鐵離子既是凝膠網絡的高效交聯劑，也是超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化物酶（POD）活性的多酶模擬活性中心，與傳統鐵基納米酶的催化活性相當，熱穩定性高于分子酶模擬物和天然辣根過氧化物酶。細胞和動物實驗證實MPGs納米酶凝膠可以實現高效的活性氧響應的生物熒光成像，同時具有較好的生物相容性，有望進一步應用到熒光成像、藥物遞送和其他醫學領域。

圖4. 利用酶催化原子轉移自由基聚合制備MPGs凝膠和用于熒光成像示意圖。

5、鉑納米酶用于測定唾液中總抗氧化劑水平^[5]

氧化還原失衡和氧化應激相關的生物標記物在人類疾病扮演著重要的作用，總體抗氧化能力（TAC）是一項重要的生理參數，然而抗氧化測試需要復雜的儀器裝置與步驟，并且它們的準確性和敏感性存在有待優化的地方。近期意大利技術研究所Pier Paolo Pompa研究團隊將鉑納米酶和羥基自由基探針相結合，利用在納米酶表面的羥基自由基與TMB顯色底物、抗氧劑AH之間的競爭反應，通過單電子轉移（SET）和氫原子轉移（HAT）反應幾乎可以對所有的生理抗氧化物種進行檢測。納米酶與唾液混合5分鐘之后通過比色反應進行測試，實現肉眼或手機快速、準確的檢測觀察。此方法為檢測抗氧化能力開創了新方法，具有高效、便捷、范圍廣和準確等優勢，具有極大的實際應用前景。

圖5. 鉑納米酶用于檢測抗氧化能力的原理示意圖。

6、超小銅基納米酶用于活性氧清除^[6]

氧化應激反應與許多急性和慢性炎癥疾病有關，但目前臨床上治療方法有限。具有良好活性氧清除能力和生物相容性的酶模擬納米材料的開發是治療活性氧相關炎癥的一條有效途徑。浙江大學毛崢偉研究團隊報道了一種簡單且有效的一步法開發超小Cu_5.4O納米顆粒，它同時具有多重模擬酶活性和廣譜清除ROS的能力，可用于治療ROS相關疾病。Cu_5.4O納米酶同時具有過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和類谷胱甘肽過氧化物酶的特性，在極低劑量下對ROS介導的損傷表現出細胞保護作用，顯著改善急性腎損傷、急性肝損傷和傷口愈合的治療效果。同時，Cu_5.4O納米酶超小尺寸使其在腎臟內快速清除，保證了生物相容性。Cu_5.4O納米酶的保護作用和良好的生物相容性將促進ROS相關疾病的臨床治療和下一代納米酶的開發。

圖6. Cu_5.4O納米酶的合成及其用于治療ROS相關疾病示意圖。

7、小結與展望

納米酶作為中國人的原創科研成果，我國科學家一直處于世界先列，并且取得了一系列豐碩的成果。納米酶突出特點是其獨特的催化活性，并且作為無機納米材料具有獨特的理化性質，同時可以利用不斷發展的納米技術調控其尺寸和表面修飾，對其酶活性進行調控。隨著健康中國戰略的實施，納米酶將與生物醫學碰撞出新的火花，人們對于納米酶不斷開發和對其催化機制的完善將促進其生物醫學更加廣闊的應用。我們共同期待著納米酶在重大疾病診斷、癌癥治療、生化檢測、生物傳感和抗氧化等領域創造新的奇跡。

8、參考文獻

[1] Wang D, Wu H, Phua S Z F, et al. Self-assembled Single-atom Nanozyme for Enhanced Photodynamic Therapy Treatment of ?Tumor[J]. Nat. Commun.,?2020, 11(1): 357.

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[3] Wang X, Zhong X, Bai L, et al. Ultrafine Titanium Monoxide (TiO_1+x) Nanorods for Enhanced Sonodynamic Therapy[J]. J. Am. Chem. Soc.,?2020, 142(14): 6527-6537.

[4] Qi?M, Pan H, Shen H, et al. Nanogel Multienzyme Mimics Synthesized by Biocatalytic ATRP and Metal Coordination for Bioresponsive Fluorescence Imaging[J]. Angew. Chem. Int. Ed.,?2020: 202002331.

[5] Pedone D, Moglianetti M, Lettieri M, et al. Platinum Nanozyme-Enabled Colorimetric Determination of Total Antioxidant Level in Saliva[J]. Anal. Chem.,?2020.

[6] Liu T, Xiao B, Xiang F, et al. Ultrasmall Copper-based Nanoparticles for Reactive Oxygen Species Scavenging and Alleviation of Inflammation Rrelated Diseases[J]. Nat. Commun.,?2020, 11(1): 2788.

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