不是二維材料，也不是納米材料，這個古老的研究領域上半年竟然發了17篇NS

每隔一段時間，就會有一篇AI的文章冒出來，內容很多變，但內容很單一，“AI替代合成民工”。有機合成是一門存在在世界上很多年的研究領域，同時他也是很多工業領域的基礎：比如制藥等。由于對經驗和人工的要求很高，有機合成也是一門費體力且費時間的研究。和大多數短平快的研究方向相比，有機合成的課題通常更加耗費時間和精力。這篇文章為大家整理了2020年上半年，Nature&Science上有機合成領域發表的17篇文章。

1.Science:銥催化的酸輔助肟的不對稱氫化為羥胺

不對稱氫化是在工業規模上合成手性構件的最實用方法之一。 將肟選擇性還原為相應的手性羥胺衍生物仍然是一個具有挑戰性的變體，因為不希望的弱氮-氧鍵裂解。

瑞士洛桑聯邦理工學院的Nicolai Cramer研究了堅固的環金屬化銥（III）配合物，帶有手性環戊二烯基配體，可作為在高酸性條件下進行該反應的有效催化劑。 可以在室溫下獲得有價值的N-烷氧基胺，且未檢測到N = O鍵的過度還原。 觀察到高達4000的催化劑周轉率和高達98：2的對映體比率。這些發現是開發具有挑戰性的底物的金屬催化對映選擇性氫化的藍圖。

文獻鏈接：

Iridium-catalyzed acid-assisted asymmetric hydrogenation of oximes to hydroxylamines.

(Science, 2020, DOI: 10.1126/science.abb2559)

2.Nature:內酯化作為通向β-C(sp³)-H功能化的一般途徑

脂肪酸的β-CH鍵的功能化正作為一種有價值的合成斷開連接而出現，它是對各種共軛加成反應的補充。盡管在碳-碳和碳-雜原子成鍵反應中努力進行β-C-H官能化，但它們仍具有許多關鍵的局限性，特別是對于工業規模的應用，包括缺乏單選擇性，使用昂貴的氧化劑和范圍有限。值得注意的是，這些反應中的大多數與沒有外源指導基團的游離脂肪酸不相容。考慮到發展C–H活化反應的挑戰，在每種情況下實現不同的轉化都需要獨立的催化劑設計和直接的基團優化不足為奇。

美國Scripps研究所的余金權報道了P??d催化的由單N保護的β-氨基酸配體實現的脂肪酸的β-C(sp³)-H內酯化。高張力和反應性強的β-內酯產品是多功能的關鍵，可選擇性地在母體酸的β位置單價安裝各種烷基，烯基，芳基，炔基，氟，羥基和氨基，從而提供了通往許多羧基的途徑酸。使用廉價的叔丁基過氧化氫作為氧化劑以促進從Pd（iv）中心進行所需的選擇性還原消除，以及無需柱色譜法即可簡便地純化產物，使得該反應適于噸級生產。

文獻鏈接：

Lactonization as a general route to β-C(sp3)–H functionalization.

3.Science:通過無方向的硼化對強烷基CH鍵的不同官能化

有機分子中強而典型的惰性碳氫鍵（C–H）的選擇性功能化正在改變合成化學。但是，很少有初級C–H鍵的無方向性官能化而沒有次級C–H鍵的競爭性官能化。烷基C–H鍵的硼酸酯化以前曾以這種選擇性發生，但緩慢的速率要求底物成為溶劑或大量過量。

加州大學伯克利分校John Hartwig報道了一種由2-甲基菲咯啉連接的銥催化劑，具有以底物為限制劑的活性，可以使初級C–H鍵無規硼化，并且當不存在或封閉初級C–H鍵時，可以使強次級C–H硼化。所產生的碳-硼鍵的反應表明，這些硼基化作用如何導致在以前無法接近的有機分子位置上安裝大量的碳-碳和碳-雜原子鍵。

文獻鏈接：

Diverse functionalization of strong alkyl C–H bonds by undirected borylation.

(Science, 2020, DOI: 10.1126/science.aba6146)

4.Nature:通過位點選擇性差向異構化合成稀有糖異構體

聚糖具有多種生理功能，范圍從能量存儲和結構完整性到細胞信號傳導和細胞內過程的調節。盡管生物量衍生的碳水化合物（例如d-葡萄糖，d-木糖和d-半乳糖）是按商業規模提取的，并且可作為可再生的化學原料和基礎材料，但仍有數百種不同的單糖，通常無法從其天然物中分離出來。必須通過多步化學或酶促合成來制備。這些“稀有”糖在具有生物活性的天然產品和藥物（包括抗病毒藥，抗菌藥，抗癌藥和心臟藥物）中具有突出的地位。

麻省理工的Alison E. Wendlandt通過位點選擇性差向異構化反應直接從生物質碳水化合物制備稀有糖異構體。機理研究表明，這些反應是在動力學控制下進行的，是通過兩個不同的催化劑介導的氫原子提取和氫原子捐贈的順序步驟進行的。這種合成策略為此類有價值的天然化合物提供了簡潔且可能廣泛的途徑。

文獻鏈接：

Synthesis of rare sugar isomers through site-selective epimerization.

(Nature, 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-1937-1)

5.Nature:胺-羧酸偶聯體系

化學轉化決定了產品的結構，進而決定了產品的性能，進而影響了復雜的宏觀功能，例如藥物的代謝穩定性或香水的揮發性。因此，反應選擇可以影響候選分子成功或失敗以滿足功能目標。胺與羧酸的偶聯以形成酰胺鍵是用于藥物發現的最流行的化學反應。但是，還有許多其他方法可以將這兩個常用功能組連接在一起。

密歇根大學的Tim Cernak通過計算表明胺和酸可以通過數百種假設的但合理的轉化進行偶聯，并且通過實驗證明了十幾種此類反應的應用。為了研究化學轉化對特性的貢獻，他們開發了一種基于字符串的表示法，并使用枚舉組合方法生成了可以想象的胺-酸偶聯轉化圖，可以使用化學信息技術繪制圖表。作者發現，取決于選擇的轉化，產物的關鍵物理化學參數，例如分配系數和極性表面積，會發生很大變化。此處開發的胺-酸偶聯系統的數據挖掘應該能夠進行反應發現，作者通過開發在映射空間內發現的酯化反應來證明這一點。在胺-酸偶聯體系中也可以發現具有不同性質的復雜分子，正如作者通過藥物和天然產物的后期分散所顯示的那樣。

文獻鏈接：

A map of the amine–carboxylic acid coupling system.

(Nature, 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2142-y)

6.Nature:雙光驅動鈀催化劑——突破羰基化反應的障礙

過渡金屬催化的偶聯反應已成為現代合成中最重要的工具之一。但是，這些反應的固有局限性是需要平衡操作，因為有利于通過氧化加成裂解鍵的因素最終會通過還原消除來抑制鍵的形成。

麥吉爾大學的Bruce A. Arndtsen描述了一種替代策略，該策略利用鈀的簡單可見光激發來以低勢壘驅動氧化加成和還原消除。因此，鈀催化的羰基化反應可以在環境條件下以具有挑戰性的芳基或烷基鹵化物和困難的親核試劑進行，并以現在通用的方式生成有價值的羰基衍生物，例如酰氯，酯，酰胺或酮。機理研究表明，鈀（0）和鈀（II）中間體的同時激發是造成這種活性的原因。

文獻鏈接：

A dual light-driven palladium catalyst: Breaking the barriers in carbonylation reactions.

(Nature, 2020, DOI: 10.1126/science.aba5901)

7.Nature:叔胺合成的一般羰基烷基化胺化反應

叔烷基胺在藥物和農用化學試劑，天然產物和小分子生物探針中的普遍存在刺激了其簡化合成的努力。可以說，最有效的叔烷基胺合成方法是羰基還原胺化，它包括兩個基本步驟：仲烷基胺與脂族醛的縮合形成全烷基亞胺離子，隨后被氫化物試劑還原。通過烷基片段與原位生成的烷基亞胺離子的偶合，已經尋求了直接反應策略，以實現該反應的“更高階”變體。然而，盡管付出了巨大的努力，但尚未成功實現“羰基烷基化胺化”。

劍橋大學Matthew J. Gaunt介紹了通過將烷基基團加成全烷基亞胺離子來合成叔烷基胺的實用方法。可見光和硅烷還原劑促進了該過程，它們觸發了獨特的自由基引發步驟以建立鏈式過程。通過醛和仲胺與烷基鹵的偶合，這種操作簡單，無金屬且模塊化的轉化形成叔胺而無結構限制。這些易于獲得的前體的結構和功能多樣性為簡化的復雜叔胺合成提供了一種靈活的靈活策略。

文獻鏈接：

A general carbonyl alkylative amination for tertiary amine synthesis.

(Nature, 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2213-0)

8.Nature:后期氧化C(sp³)-H甲基化

通常被稱為“神奇的甲基效應”，甲基的安裝-特別是雜原子（α）的鄰近-已顯示出可大大提高生物活性分子的效能。但是，現有的甲基化方法顯示范圍有限，并且尚未在復雜的環境中得到證明。

伊利諾伊香檳分校的M. Christina White報告與藥物支架和天然產物的后期功能化兼容的區域選擇性和化學選擇性氧化C(sp³)-H甲基化方法。這結合了高位點選擇性和化學選擇性的C–H羥基化以及溫和的，對功能基團耐受的甲基化。使用小分子錳催化劑Mn(CF₃PDP)，在低負載（底物/催化劑比為200）下，可在雜環核上靶向C–H羥基化，同時保留電子中性和富電子芳基。氟或路易斯酸輔助的反應性亞胺或氧鎓中間體的形成使得能夠使用溫和的親核有機鋁甲基化試劑，該試劑保留了底物上的其他親電子功能。作者在41個底物上顯示了這種晚期C(sp³)–H甲基化，該底物容納16個不同的醫學上重要的核，包括富電子芳基，雜環，羰基和胺。具有競爭性位點的18個與藥理相關的分子-包括藥物（例如tedizolid）和天然產物-在最富電子，位阻最少的位置被選擇性地甲基化。作者通過藥物或其晚期前體的后期甲基化，證明了兩種神奇的甲基底物的合成-核受體RORc的反向激動劑和鞘氨醇-1-磷酸受體1的拮抗劑。作者還顯示了阿比特龍類似物的B環碳環的遠程甲基化。在后期將這種復雜分子甲基化的能力將減少合成工作，從而加快對神奇甲基效應的更廣泛探索，以尋求新的小分子治療劑和化學探針。

文獻鏈接：

Late-stage oxidative C(sp3)–H methylation.

(Nature, 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2137-8)

9.Science:由手性陽離子控制的對映選擇性遠程CH活化

手性陽離子已被廣泛用作有機催化劑，但它們在使過渡金屬催化的過程具有對映選擇性方面的應用仍然很少。盡管有類似的電荷轉化策略成功實施，其中陽離子金屬絡合物與手性陰離子配對。

劍橋大學的Robert J. Phipps報道一種策略，使一種常見的聯吡啶配體陰離子化，并將其銥配合物與衍生自奎寧的手性陽離子配對。作者已經通過對映選擇性的C–H硼化作用將這些離子對配合物應用于位于碳或磷中心的雙聯二芳基基序的去對稱化中的遠距離不對稱誘導。原則上，許多常見類別的配體同樣適用于這種方法。

文獻鏈接：

Enantioselective remote C–H activation directed by a chiral cation.

(Science, 2020, DOI: 10.1126/science.aba1120)

10.Nature:由苯制備環己烯異構體和立體異構體

氫同位素氘（D）和氚（T）已成為化學，生物學和醫學中必不可少的工具。除了將它們廣泛地用于光譜學，質譜學以及機理和藥代動力學研究之外，人們還對將氘摻入藥物分子中產生了濃厚的興趣。氘苯丁嗪是一種氘化藥物，有望用于治療亨廷頓氏病，最近獲得了美國食品和藥物管理局的批準。比較化合物的化學反應速率和氘代的化學反應速率的氘動力學同位素效應可能很重要。用氘對氫的戰略替代可以影響化合物的代謝速率和代謝產物的分布，從而提高了藥物的功效和安全性。氘代化合物的藥代動力學取決于氘的位置。盡管在藥物合成的早期和晚期均可采用摻入氘的方法，但這些過程通常是非選擇性的，立體同位素純度很難測量。

弗吉尼亞大學的W. Dean Harman描述了用于藥物研究的立體選擇性氘代構建基塊的制備。作為概念的證明，我們證明了通過與鎢配合物的結合，苯以四步方式轉化為具有不同氘摻入度的環己烯。使用氘代和蛋白化的酸和氫化物試劑的不同組合，可以精確控制環己烯環上的氘代位置。總的來說，可以以十種不同的同位素異構體的形式獲得獨特的環己烯立體異構體。該概念可以擴展為制備功能化環己烯的離散立體異構體。這種制備作為離散立體異構體的藥理活性化合物的系統方法可以改善藥物的藥理學和毒理學性質，并提供與其在體內的分布和代謝有關的機理信息。

文獻鏈接：

Preparation of cyclohexene isotopologues and stereoisotopomers from benzene.

(Nature, 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2268-y)

11.Science:外消旋烷基親核體和親電體的催化劑控制的雙對映體收斂耦合

在烷基親電體和烷基親核體之間的碳-碳鍵的構建中的立體化學控制是有機合成中的持續挑戰。 通過SN1和SN2途徑進行的經典取代反應產生碳-碳鍵的能力受到限制（由于副反應，如重排和消除，作用范圍不充分），并且在從易于獲得的外消旋原料（外消旋產物）開始時控制立體化學的能力受到限制。

加州理工的Gregory C. Fu報道了一種手性鎳催化劑，該催化劑將外消旋親電體（炔丙基鹵化物）與外消旋親核體（β-鋅酰胺）偶聯，在雙立體收斂過程中形成碳-碳鍵，從反應物的兩種立體化學混合物中獲得了單一的立體異構體。

文獻鏈接：

Catalyst-controlled doubly enantioconvergent coupling of racemic alkyl nucleophiles and electrophiles.

(Science, 2020, DOI: 10.1126/science.aaz3855)

12.Science:鉍氧化還原催化氟化芳基硼酸酯

鉍催化傳統上依賴于處于固定氧化態的元素的路易斯酸性。德國馬普所的Josep Cornella報道了一系列鉍絡合物，它們可以以類似于過渡金屬的方式經歷氧化加成，還原消除和金屬轉移。合理的配體優化（具有亞砜亞胺部分）產生了一種通過鉍（III）/鉍（V）氧化還原循環氟化芳基硼酸酯的活性催化劑。所涉及的不同鉍物種的晶體學表征，以及對碳-氟鍵形成事件的機理研究，確定了結合起來以實現完整催化循環的關鍵特征。

文獻鏈接：

Fluorination of arylboronic esters enabled by bismuth redox catalysis.

(Science, 2020, DOI: 10.1126/science.aaz2258)

13.Nature:自動徑向合成有機分子

自動化合成平臺通過消除有機合成的物理障礙來加速和簡化分子的制備。通過可重現和直接可比的化學過程，可以不受限制地獲取生物聚合物和小分子。當前的自動化多步合成依賴于迭代或線性過程，并且在多功能性和設備使用方面需要折衷。

德國馬普所的Kerry Gilmore報道了一種基于一系列連續流模塊的小分子自動合成方法，這些模塊在中央交換站周圍呈放射狀排列。使用這種方法，可以將簡潔的體積暴露于所需轉化所需的任何反應條件下。可以將順序，非同時的反應進行組合以執行多步過程，從而可以使用可變的流量，在不同條件下重復使用反應器以及中間體的存儲。這種全自動儀器能夠進行線性和收斂合成，并且不需要在不同過程之間進行人工配置。通過執行目標的優化和多步合成，通過在線稀釋改變濃度，探索抗驚厥藥rufnamide的多步合成的幾種策略，合成兩種衍生庫的18種化合物（通過不同的反應途徑制備）來證明這種方法的功能。并使用相同的試劑在光化學模塊中進行金屬氧還原氧化碳-氮交叉偶聯，而無需重新配置儀器。

文獻鏈接：

Automated radial synthesis of organic molecules.

(Nature, 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2083-5)

14.Science:全合成揭示了小分子天然產物色氨酸A中的非典型性異構現象

分子形狀定義了生物學和材料環境中的功能，因此，化學家已經開發出越來越多的描述性白話語來描述這些形狀。非規范的阻轉異構體，即形式上微不足道但只能通過復雜的，非物理的多鍵扭轉互變的形狀定義的分子，形成了獨特的阻轉異構體子集，不同于規范的阻轉異構體（例如，雙萘基）和拓撲異構體（即具有相同連通性但分子圖不同的分子）。與生物大分子相反，小分子不會表現出這種模棱兩可的形狀。在這個工作中，哈佛大學的Jon Clardy和Scripps研究所的Phil S. Baran通過全合成提出了肽類生物堿色氨酸紅蛋白A可以是兩種非經典阻轉異構體之一的發現。作者設計了一種合成策略，該策略可驅動非規范性的Atrop定義的小分子的第一個位阻異構合成。

文獻鏈接：

Total synthesis reveals atypical atropisomerism in a small-molecule natural product, tryptorubin A.

(Science, 2020, DOI: 10.1126/science.aay9981)

15.Science:甲烷作為酰胺和腈的施密特型形成中的氮供體?

自1923年發現以來，施密特（Schmidt）反應一直是合成酰胺和腈的一種有效且廣泛使用的方法。但是，其應用常常需要使用揮發性，潛在爆炸性和高毒性的疊氮化物試劑。在這個工作中，北京大學焦寧教授報道了一個序列，其中三氟甲酸酐，甲酸和乙酸激活了大量的化學硝基甲烷，在施密特式反應中代替了疊氮化物，充當了氮的供體。該方案進一步擴大了底物的范圍，以用于制備酰胺和腈的炔烴和簡單的烷基苯。

文獻鏈接：

Nitromethane as a nitrogen donor in Schmidt-type formation of amides and nitriles.

(Science, 2020, DOI: 10.1126/science.aay9501)

16.Science:紫杉烷二萜復合物canataxpropellane的全合成

Canataxpropellane屬于醫學上重要的紫杉烷二萜家族。最著名的同源物，紫杉酚，是當今臨床上最常用的抗癌藥之一。Canataxpropellane的紫杉烷骨架帶有三個額外的環-C鍵，從而形成總共六個連續的季碳，其中四個位于環丁烷環上。 不幸的是，從自然來源中分離出卡那普丙烷是無效的。

康斯坦茨大學的Tanja Gaich報道了（-）-Canataxpropellane的全合成過程，共分26步進行，從已知中間體（對應于商業原料的29步）的總收率為0.5％。 （–）-canataxpropellane（2）的核心結構使用Diels-Alder/鄰鏈烯烴-芳烴光環加成序列分兩步組裝。通過設計手性硅氧烷作為Diels-Alder反應的助劑來引入對映選擇性。

文獻鏈接：

Total synthesis of the complex taxane diterpene canataxpropellane.

(Science, 2020, DOI: 10.1126/science.aay9173)

17.Science：高活性陽離子鈷（II）加氫甲酰化催化劑

鈷配合物Hco(CO)₄和Hco(CO)₃(PR₃)是用于與氫和一氧化碳反應生成醛的烯烴加氫甲酰化反應的原始工業催化劑。較新的和昂貴的銠膦催化劑的活性高數百倍，并且在相當低的壓力下運行。路易斯安那州立大學的George G. Stanley報道了比傳統中性鈷（I）催化劑活性高得多且活性接近銠催化劑的陽離子鈷（II）雙膦氫化羰基催化劑。這些催化劑對簡單的直鏈烯烴具有低的直鏈至支鏈（L：B）區域選擇性。但是，由于雙膦配體的高烯烴異構化活性和增加的空間效應，它們對具有烷基支鏈的內部烯烴具有很高的L：B選擇性。這些催化劑顯示出長壽命和對降解反應的抵抗力。

文獻鏈接：

Highly active cationic cobalt(II) hydroformylation catalysts.

(Science, 2020, DOI: 10.1126/science.aaw7742)

本文由tt供稿。

本內容為作者獨立觀點，不代表材料人網立場。

未經允許不得轉載，授權事宜請聯系kefu@cailiaoren.com。

歡迎大家到材料人宣傳科技成果并對文獻進行深入解讀，投稿郵箱: tougao@cailiaoren.com.

投稿以及內容合作可加編輯微信：cailiaorenVIP。