美國西北大學/加州洛杉磯分校 Nat. Commun.：柔性且長期穩定的生物可吸收電子刺激器促進神經肌肉再生

【背景介紹】

周圍神經損傷常常導致感覺及運動障礙，原因是軸突連續性的喪失、神經元細胞的死亡以及神經支配對運動、感覺和自主神經功能的影響。此類損傷的治療涉及外科手術，用縫合，神經移植物或導管橋接神經，但是功能恢復在很多情況下并不理想：一方面神經再生速度較慢（約每天1 mm），另一方面神經損傷后肌肉萎縮，神經支配的重新建立更為困難。雖然通過經皮電極或植入式器件對失神經肌肉進行電刺激可改善肌肉的保存和功能，但是不能有效地刺激深部肌肉組織，不能實現協同肌肉群收縮。最近研究表明，無線、無電池和可生物吸收的電子刺激器可在神經損傷的嚙齒類動物模型中通過愈合的初始階段提供反復的近端電刺激，增強神經再生和改善功能性肌肉恢復。然而，較差的機械性能和相對較短壽命的組成材料限制了其應用。此外，促進近端軸突再生的電刺激不會增加其再生速度。

【成果簡介】

近日，美國西北大學John A. Rogers和加州大學洛杉磯分校李松教授（共同通訊作者）等人報道了一種材料、器件結構和整合策略，作為治療周圍神經損傷的植入式生物可吸收電刺激平臺的基礎，該平臺具有柔軟的變形能力和能夠在植入后維持長期穩定的功能。同時，研究者在嚙齒動物模型中展示該刺激策略，通過在神經損傷遠端應用生物可吸收袖套電極界面，減輕因損失神經支配而引起的肌肉萎縮。這些系統的一個關鍵的生物技術在于一種特殊合成的生物可吸收共價聚氨酯（b-DCPU），作為電子器件的基底和生物流體屏障，b-DCPU的彈性體力學特性以及它們在生物流體中的低膨脹程度，有助于有效地用作軟組織/器官系統的界面。對比對照組，電刺激能夠引起肌肉重量、步態功能、再生肌纖維大小和神經肌肉接頭數量的顯著增加，表明這種生物物理治療模式，可以預防早期肌肉萎縮和促進神經支配的再生。研究成果以題為“Stretchable, dynamic covalent polymers for soft, long-lived bioresorbable electronic stimulators designed to facilitate neuromuscular regeneration”發布在國際著名期刊Nature Communications上。

【圖文解讀】

圖一、長壽命、可拉伸和無線生物可吸收電刺激器的設計和性能
（a）器件設計的示意圖；

（b）完整器件的光學圖像；

（c-d）拉伸（30％）和扭曲（360^°）器件的攝影圖像；

（e）刺激器的射頻行為；

（f）由施加到傳輸線圈的交流電無線生成的示例輸出波形；

（g）在收割機和變送器之間的不同距離處，器件的輸出電壓是拉伸應變和扭曲角度的函數；

（h）與在90°C的PBS中浸泡有關的可生物吸收的無線刺激器加速溶解的圖像。

圖二、可生物吸收、可拉伸的基材和封裝材料的機械、電氣和生物學性能
（a）材料關鍵性能的示意圖；

（b）與可拉伸、可生物吸收動態共價聚氨酯（b-DCPU）相關的粘附機理和自結合行為的示意圖；

（c）具有不同交聯比的b-DCPU粘合器件之間的粘合能；

（d）粘合過程后，b-DCPU 80與其他無機可生物吸收材料之間的粘合能；

（e）b-DCPU 80和PLGA封裝和不封裝時，Mo電極的電阻隨浸泡時間的變化；

（f）具有不同交聯比的b-DCPU材料的應力-應變曲線；

（g）在單軸拉伸過程中，封裝在b-DCPU 80中的蛇形Mo電極的電阻變化；

（h）重量變化與b-DCPU 80和含PEG的b-DCPU浸入時間的關系；

（i）培養3 d后，健康小鼠L929的活/死染實驗中，各種b-DCPU樣品的生物相容性；

（j）標準化的體外生存力測定數據。

圖三、嚙齒動物模型中，對電刺激器的外科植入、手術和急性展示
（a）植入器件的手術程序；

（b-c）在各種電壓和頻率刺激坐骨神經時，從腓腸肌測得的復合肌肉動作電位（CMAP）幅度；

（d）手術后和植入145 h后，以20 Hz的頻率通過電刺激產生的CMAP幅度的測量變化；

（e）三種不同電極設計和植入位置的示意圖；

（f）在大鼠中植入器件后，接收機線圈與發射線圈間的距離，及不同器件設計引起的肌肉抽搐所需的最小工作電壓；

（g）引起肌肉抽搐所需的最小工作電壓隨時間變化；

（h）在坐骨神經上PLGA袖帶電極的影像，持續6周。

圖四、神經損傷后6周，多次電刺激對功能性運動恢復的影響
（a）將無線電刺激器植入大鼠神經間隙模型的遠端殘端的示意圖；

（b）相對肌肉重量（MW）的恢復表明遠端神經受到多次刺激，腓腸肌的質量顯著增加；

（c）功能步態分析顯示受傷的左后肢功能得到改善，在遠端神經刺激多發的人群中腳趾散布增加；

（d-e）動態步態分析表明遠端神經受到多次刺激的組中坐骨神經功能指數（SFI）和坐骨神經指數（SSI）的改善；

（f）電生理分析顯示復合肌肉動作電位（CMAP）幅度增加，遠端神經刺激多次發作的組明顯增加。

圖五、神經損傷6周后，多次遠端神經刺激改善肌肉恢復的組織學證據
（a）染色切片未顯示神經導管內再生神經中成熟軸突信號的顯著差異，表明運動恢復的有益作用不是通過加速軸突再生；

（b）肌纖維邊界的免疫組織化學染色顯示，在遠端神經刺激多次發作的組中，肌纖維表面積增加；

（c）對多次遠端神經刺激發作的組，神經肌肉接頭的雙重染色顯示前（NFM）和突觸后染色的重疊顯著增加，表明神經肌肉接頭（NMJ）和肌肉神經支配的數量增加。

圖六、神經支配損傷12天后，單次遠端神經刺激的早期保護機制
（a）相對神經重量（MW）顯示在遠端神經刺激單發后，腓腸肌的質量得到顯著保留；

（b）動態步態分析表明坐骨神經功能指數（SFI）被這種單一刺激顯著保留；

（c）受累腓腓肌纖維的蘇木精和曙紅（H＆E）染色顯示，單次刺激可改善對肌纖維表面積的維持。

【小結】

綜上所述，本文介紹了材料、器件結構和制造策略是設計用于增強神經損傷后神經肌肉再再生的無線，可吸收電刺激平臺的基礎。體外和體內的聯合研究表明，生物可吸收聚氨酯材料作為包層可以支持器件可靠性、機械穩定性和生物相容性。這些材料和器件的概念在其他種類的生物可吸收電子植入物有廣泛的應用，例如脊髓和腦治療以及心臟起搏。對大鼠周圍神經損傷模型的評估表明，這種電刺激遠端神經殘端的模式是通過阻止肌肉萎縮和維持肌肉的感受性及功能恢復能力。此外，這種刺激策略可以擴展到近端和遠端神經殘端的雙重電刺激，以產生神經再生和肌肉功能恢復的協同效應。

文獻鏈接：Stretchable, dynamic covalent polymers for soft, long-lived bioresorbable electronic stimulators designed to facilitate neuromuscular regeneration. Nature Communications, 2020, DOI: 10.1038/s41467-020-19660-6. 本文由CQR編譯。

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