Advanced Materials：偶氮苯作為觸發器在生物醫學領域的應用進展：分子設計和自發組裝

近日，北京化工大學程紅波副教授、國家納米科學中心梁興杰研究員和韓國梨花女子大學Juyoung Yoon教授綜述了關于偶氮苯的分子設計如何通過自發組裝的生物醫學最新研究應用進展，相關成果發表在《Advanced Materials》雜志上。

偶氮苯（azobenzene）是最著名的刺激響應分子開關之一，其最突出的特征能在外界刺激（主要是光和熱）下發生trans（反式）-cis（順式）和cis-trans的異構化。偶氮苯從trans到cis構型的轉換通常需要紫外光照射，這限制了偶氮苯在生物醫學領域的適用性。近年來，關于長波長響應（尤其是與生物窗口相匹配的波段）偶氮苯的研究快速增加。此外，在乏氧環境下偶氮苯骨架中的偶氮鍵能發生還原裂解，該特征使得偶氮苯作為乏氧響應性的連接單元，近年來也引起了化學、材料科學和生物醫學等前沿領域研究人員的極大興趣。基于這些優異的特性，將偶氮苯化合物作為觸發器的分子設計和組裝策略已被廣泛應用于多功能智能生物材料和生物醫學領域。

文章要點：

1.作者首先介紹了偶氮苯的早期研究、合成方法、分子設計策略，以及光異構化和還原裂解反應的基本原理。在此基礎上研究了單組分和多組分（主客體）的組裝模型。

2.偶氮苯的合成

根據順/反異構體的相對穩定性，偶氮苯化合物可分為線型偶氮苯和環狀偶氮苯（bridged azobenzene或diazocines）類型。常見的線性偶氮苯的反式構型更加穩定，環狀偶氮苯則是順式構型相對穩定。該章節簡要介紹了合成偶氮基團的有效方法，并提供了一些最近的研究案例。

3.偶氮苯的調控：

3.1光異構化：

近年來，長波長響應偶氮苯受到廣泛關注。這種類型的偶氮苯允許使用在生物組織光學窗口范圍內、能高效地穿透組織的紅光或NIR來驅動異構化反應，進而實現對生物功能的高精度時空控制。避免了使用紫外線帶來的光毒性損傷等問題。通常，導致trans-to-cis異構化所需的波長比cis-to-trans異構化所需的更短，前者也是限制偶氮苯在生物醫學領域擴展應用范圍的關鍵因素。本文所說的光響應也是指對于導致trans-to-cis異構化的光照的響應。

3.1.1偶氮苯的共價修飾

關于偶氮苯光異構化的機理研究提供了共價修飾的理論基礎。作為一種合成后修飾策略，在偶氮苯分子的苯環上引入EDG、EWG或其他功能性基團能夠顯著改變其吸收、發射光譜和幾何結構，同時使光致變色性能發生改變。

3.1.2偶氮苯與上轉換納米顆粒（UCNPs）的結合

UCNPs將NIR等長波長的輻射轉換為能夠激發偶氮苯異構化的紫外光，因此將UCNPs于偶氮苯進行組裝，可以獲得長波長響應的超分子系統

3.1.3雙光子吸收

紫外光響應的偶氮苯可以吸收兩個NIR光子并發生異構化，因此雙光子吸收過程能夠將激發異構化的波長范圍擴展到NIR區域。該過程對于照射光源的強度具有一定要求，因此近紅外的激光束被廣泛用于照射樣品。該方法分辨率高，但存在吸收效率低、不適合大規模調節等局限性。

3.2偶氮苯的裂解

乏氧（hypoxia）是實體瘤最顯著的特征之一，乏氧程度與還原性物質如偶氮還原酶的局部濃度密切相關。偶氮苯結構中的偶氮基團會在乏氧條件下發生還原裂解，該特性使得偶氮苯可以作為缺氧敏感的連接單元，在乏氧區域生物成像和藥物遞送等領域表現出光明的應用前景。

4.偶氮苯的組裝模型

近年來，含偶氮苯的刺激響應大分子和聚合物聚集體備受關注。偶氮苯的對于光照和乏氧的刺激響應性導致了各種令人眼前一亮的功能變化，在智能生物材料制造中顯示出極大的應用潛力。

4.1單組分組裝

偶氮苯可以在順反兩種構型之間可逆地切換，通過光照可以對它們之間形成的聚集體結構進行時空控制。當具有平面結構的反式偶氮苯緊密排列時，它們可以通過苯基的π-π堆積相互作用獲得有序堆積聚集狀態。當反式異構體轉化為順式時，偶氮苯的極性增加。偶極-偶極相互作用增加了順式偶氮苯之間的吸引力。然而這種轉化也降低了π-π堆積的程度和偶氮苯的疏水性。

4.2多組分組裝

偶氮苯在多組分自組裝過程中一般作為客體分子。與其進行組裝的大環主體一般包括以下幾類：環糊精、葫蘆脲和柱芳烴。偶氮苯的多組分自組裝已廣泛應用于按需細胞粘附和控制釋放領域。

5、偶氮苯的主要應用方向

作者將作為刺激響應觸發器的偶氮苯在生物醫學領域的應用分為6個主要部分展開介紹，并提供了一些典型案例。

5.1生物成像：

生物成像是了解生物組織結的重要研究工具，也對病變組織的早期發現和診斷具有重要意義。但其也面臨一些挑戰，如時空分辨率有限，圖像采集時間長，無法實現實時動態成像。光致發光具有快速響應、高靈敏度、高分辨率的優勢。一些基于偶氮苯的長波長光響應策略最近被用于生物成像。此外，偶氮苯的還原裂解反應為乏氧區域（如實體瘤內部微環境）的特異性成像提供了新的方法。

5.2細胞粘附：

細胞粘附是表面固定化策略的重要組成部分，在生物活性界面的開發等前沿領域顯示出重要的價值。偶氮苯作為客體單元，能夠與一些大環分子形成刺激響應性主客體復合物，這為制造動態的功能性細胞粘附界面提供了有力工具。

5.3光藥理學：

光藥理學是一種新興的醫學方法。在藥物分子中引入偶氮苯光開關，可以實現光照對藥物分子的結構和化學性質的遠程無創控制，從而調控藥物與靶向受體的相互作用，并在光異構化后改變其生物活性與療效。偶氮苯在光藥理學方面的應用將有助于開發具有更小副作用和更低毒性的智能藥物。

5.4控制釋放：

為了保證患者得到更有效的治療，需要對藥物輸送進行遠程時空控制。藥物遞送系統有望解決這一挑戰。偶氮苯分子的光異構化或裂解能引起藥物遞送系統在介觀尺度的結構和性質變化，使得使藥物靶向目標區域。

5.5生物大分子調控：

生物大分子變構調控技術的發展引發了人們對基于如寡核苷酸、多肽和含糖大分子等構建的刺激響應納米器件的興趣。已經有許多報道展示了偶氮苯作為光響應開關在生物大分子的光驅動結構調控方面的應用前景。經偶氮苯修飾的生物大分子能夠迅速響應刺激(主要是光照射)，并產生結構、理化性質和生物功能的變化。

5.6形貌調控：

近年來，偶氮苯已被廣泛應用于調控軟物質的性能。在生物醫學領域，這主要涉及力學性質、光學性質、以及超分子自組裝過程的調控，且往往伴隨著材料在不同尺度的手性、幾何外形以及組裝體形貌等方面的顯著變化。偶氮苯的光異構化也為從納米到宏觀層面的光能-機械驅動的轉化提供了有效途徑，并將助力新型光驅動仿生材料的制造。

6.總結與展望

作者總結了偶氮苯分子開關在生物醫學領域近年來取得的成果和依舊存在的限制與挑戰，并對偶氮苯在生物醫學功能材料方面的未來發展方向做出展望。

此外，不久前，北京化工大學程紅波副教授與中科院國家納米科學中心梁興杰研究員課題組，以及韓國Juyoung Yoon教授課題組合作，利用分子組裝技術使有機光開關二芳基乙烯與光動力藥物相結合獲得了光毒性可控的超分子光動力治療藥物。在《Journal of the American Chemical Society》期刊上發表了題為“Protein-Activatable Diarylethene Monomer as a Smart Trigger of Noninvasive Control Over Reversible Generation of Singlet Oxygen: A Facile, Switchable, Theranostic Strategy for Photodynamic-Immunotherapy”的研究論文，報道了他們在光毒性可控的超分子光敏劑方面取得的最新進展。

參考文獻

[1]Cheng, H.-B., Zhang, S., Qi, J., Liang, X.-J., Yoon, J., Advances in Application of Azobenzene as a Trigger in Biomedicine: Molecular Design and Spontaneous Assembly. Adv. Mater. 2021, 2007290. https://doi.org/10.1002/adma.202007290

[2] Cheng, H. B.; Qiao, B.; Li, H.; Cao, J.; Luo, Y.; Kotraiah Swamy, K. M.; Zhao, J.; Wang, Z.; Lee, J. Y.; Liang, X. J.et al. Protein-Activatable Diarylethene Monomer as a Smart Trigger of Noninvasive Control Over Reversible Generation of Singlet Oxygen: A Facile, Switchable, Theranostic Strategy for Photodynamic-Immunotherapy. J. Am. Chem. Soc. 2021,?143?(5), 2413.

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