燕山大學高大威團隊ACS Nano：降低腫瘤間質壓力以增強腫瘤內藥物輸送和協同腫瘤治療

【導讀】

目前腫瘤治療效率低的主要原因是腫瘤中結締組織豐富，腫瘤間質壓力(TIP)高，復雜的環境使得納米藥物在腫瘤中的遞送具有挑戰性。在這種有限的納米藥物傳遞效率(不到1%)下，揭示藥物在腫瘤內的傳遞機制是非常重要的。以往的研究主要集中在通過酶解或增加血管通透性來提高給藥效率。然而，這些策略都沒有解決藥物輸送的關鍵問題。毛細管與間隙間的壓差是跨毛細管流動的一個關鍵問題。在腫瘤組織中，由于淋巴和淋巴引流不足，組織液殘留在腫瘤間質中，導致腫瘤組織中的TIP(約30-130 mmHg)遠高于毛細血管靜脈壓(約20 mmHg)。到目前為止，很少有研究關注如何有效減少腫瘤組織中的TIP。因此，降低TIP以實現納米藥物的高效瘤內傳遞是一個巨大的挑戰。

【成果掠影】

燕山大學高大威團隊提出了一種合理的時空同步水分裂和活性氧(ROS)生成的新策略，以促進深度納米藥物滲透和腫瘤治療。具體來說，該團隊設計并合成了一種“納米馬達”，它可以模擬腫瘤內淋巴系統。該“納米馬達”是通過在超薄WS₂納米片上原位生長Ag₂S納米粒子制備Ag₂S/WS₂ (AWS) Z型異質結，并進一步包裹腫瘤細胞膜得到AWS@M。在近紅外激光照射下，“納米馬達”表面發生了強烈的氧化還原反應。腫瘤間質中的水分子被氧化為O₂，緩解了腫瘤缺氧，降低了TIP；同時，O₂進一步轉化為ROS。由于“納米馬達”具有良好的光熱轉換效率，使腫瘤在近紅外光的激發下局部溫度升高，進一步破壞腫瘤細胞。本研究基于Z型光催化納米藥物的高催化活性，為提高腫瘤的穿透性和有效性提供了一種創新和通用的方法。

相關論文以題為“Decrease in Tumor Interstitial Pressure for Enhanced Drug Intratumoral Delivery and Synergistic Tumor Therapy”發表在ACS Nano期刊上。論文第一作者為燕山大學環境與化學工程學院博士生付宜晗，通訊作者為燕山大學環境與化學工程學院高大威教授。

【核心創新點】

設計并制備了一種“納米馬達”，它可以通過光催化解水來降低TIP，增強藥物對腫瘤的深度滲透，提高腫瘤治療效果。

證明了與其他異質結構相比，Z型“納米馬達”能保持更高的氧化還原電位和更寬的光響應范圍，從而達到更好的光催化水裂解效果。

利用三種不同間質壓力的腫瘤驗證了“納米馬達”可以有效降低實體瘤中的TIP，從而實現對深層腫瘤的殺傷效果。

【數據概覽】

圖1 (a) AWS的TEM圖，(b) AWS@M的TEM圖, (c) AWS的HRTEM圖,(d) WS₂納米片的AFM圖，(e) SDS-PAGE凝膠電泳(1:marker，2:腫瘤細胞膜, 3:AWS，4:AWS@M)

圖2 (a) Ag₂S和 (b) WS₂的Kubelka-Munk函數與光子能量的關系圖，(c) AWS的Z型異質結能帶結構示意圖， (d) Ag₂S和 (e) WS₂的Mott?Schottky 曲線，(f) Ag₂S表面，(g) WS₂表面和 (h) AWS表面的靜電勢，(i) AWS在有無激光照射下的電化學阻抗譜EIS Nyquist圖，(j) AWS的電荷密度差，(k) 激光照射下Ag₂S、WS₂和AWS的周期性光生電流

圖3 (a) 激光照射下不同濃度AWS的產氧曲線，(b) AWS在激光照射30min時DPBF溶液的紫外可見吸收光譜， (c) Ag₂S、WS₂和AWS的紫外可見吸收光譜，(d) Ag₂S、WS₂和AWS溶液在激光照射10 min內的光熱升溫曲線，(e) 激光照射下不同時間間隔下AWS的紅外熱像圖

圖4 (a) 用AWS@M (HeLa細胞膜)處理A549細胞、PAN02細胞和HeLa細胞4 h后的熒光顯微鏡圖像(比例尺為10 μm)，(b) PBS、AWS@M、WS2+L、AWS+L和AWS@M+ L處理Hela細胞的JC-1染色(比例尺為20 μm)，(c) 各治療處理Hela細胞時ROS產生的熒光顯微鏡圖像(比例尺為20 μm)，(d) PBS, AWS@M, WS₂+L, AWS+L and AWS@M+ L處理HeLa細胞或PAN02細胞的細胞凋亡情況

圖5 (a)體內抗腫瘤治療的實驗過程，(b) U14腫瘤和 (c) PAN02腫瘤生長曲線，(d) U14荷瘤小鼠和 (e) PAN02荷瘤小鼠在660 nm激光照射下經Saline和AWS@M處理后的活體紅外熱像圖，各組治療14 d后(f) U14腫瘤和(g) PAN02腫瘤TNF-α水平, (h) U14荷瘤小鼠和(i) PAN02荷瘤小鼠Saline和AWS@M+L組重要器官的H&E染色(比例尺= 50 μm)

圖6 (a)在不同荷瘤小鼠中，TIP水平與腫瘤體積的關系。(b)三種類型荷瘤小鼠經Saline和AWS@M+L處理后腫瘤的含水量(**p < 0.01, ***p < 0.001), (i) AWS@M和AWS@M+L在(c) U14和(d) PAN02腫瘤中的穿透熒光圖像，(ii)基于藍色箭頭路徑(綠色:香豆素6)的圖像J熒光強度分析，(e) U14和(f) PAN02腫瘤經Saline和AWS@+L處理后的TIP水平，(g) Saline和AWS@M+ l處理小鼠U14腫瘤血管在不同時間點的光聲圖像，(h)不同光照時間下Saline和AWS@M+L組U14腫瘤部位和血管中O₂含量的斑點衍射成像。

【成果啟示】

綜上所述，作者成功開發了一種具有時空同步的近紅外激光照射下O₂自供和ROS生成能力的光激活Z型“納米馬達”，用于降低TIP，增強腫瘤深部藥物輸送和低氧腫瘤治療。Z型光催化劑的形成不僅有效地促進了光致電子-空穴對的分離，而且保持了較高的氧化還原能力。此外，在細胞膜同源靶向的驅動下，“納米馬達”靶向腫瘤部位，結合光催化和PTT在近紅外照射下對腫瘤造成不可逆的損傷。因此，該體系證明了在660nm激光照射下，“納米馬達”可有效降低宮頸癌和胰腺癌的TIP水平(降解率分別為40.2%和36.1%)，進一步增強瘤內給藥，抑制腫瘤生長(抑制率分別為95.83%和87.61%)。這項工作通過“納米馬達”在腫瘤間質液中實現了高效的光催化破水以減少TIP，解決了腫瘤內藥物輸送受阻的瓶頸問題，為有效抑制腫瘤生長提供了一種通用策略。

文章鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.2c06356

DOI: 10.1021/acsnano.2c06356