Nat. Chem.：改變有機鋰“命運”的凝膠載體

一、【導讀】

有機鋰試劑（Organolithium reagents）是金屬有機化合物中較為重要的一類化合物，一般具有反應活性更強、產率高、還原傾向較小、產物容易分離、能夠溶于多種非極性溶劑等特點，廣泛應用于現代合成化學當中。然而，有機鋰試劑需要在低溫及惰性條件下儲存和取用，并且在使用過程中易燃，這些問題為有機鋰化學在工業中的使用帶來了額外的成本和安全隱患，也限制了非專業研究人員使用。因此，開發一個穩定、易使用的鋰試劑就顯得尤為重要。

二、【成果掠影】

近日，英國約克大學David K. Smith/Peter O’Brien團隊報道了一種在低成本三十六碳烷（C₃₆H₇₄）有機凝膠中封裝穩定敏感有機鋰試劑的方法。該凝膠的有機鋰在空氣條件下實現親核加成反應、低溫溴-鋰交換、鄰位鋰化和C-H官能化反應。該凝膠顯著增強了有機鋰的穩定性，方便有機鋰的儲存、處理和遞送，并且能夠進行可重復的試劑分配，徹底改變了有機鋰試劑的“命運”。該文章以“Organogel delivery vehicles for the stabilization of organolithium reagents”發表在國際知名期刊Nature Chemistry上。

三、【核心創新點】

本文報道了一種安全穩定的有機鋰試劑凝膠輸送載體，這種低成本的三十六碳烷有機凝膠，能夠將高活性、高敏感度的有機鋰試劑（苯基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰）安全穩定地封裝和輸送，為安全使用有機鋰試劑乃至其他對氧氣和水敏感的有機金屬試劑提供了新思路。

四、【數據概覽】

圖1：將活性物質輸送到有機反應中的技術。a，以前關于“鉆并填充”石蠟膠囊的工作是作為單劑量給藥系統開發的，這里用包封的鈀試劑和預催化劑舉例說明，由Buchwald和其他人進行Buchwald - hartwig合成。b，以親核加成反應為例，Hevia和同事采用了深層共晶溶劑作為液體輸送系統來限制有機鋰試劑的水解。c，本工作中使用有機凝膠作為有機鋰試劑的均勻易分割的傳遞系統，例如親核加成和Br-Li交換反應。

圖2：在各種凝膠儲存條件下，使用親核加成反應對小瓶中的有機鋰凝膠進行評估。a，PhLi凝膠的形成和在環境條件下PhLi凝膠穩定性的篩選，以酮的親核加成反應性作探究。凝膠樣品在不同的條件下保存。b，n-BuLi凝膠的形成和環境條件下n-BuLi凝膠穩定性的篩選，利用酮的親核加成反應性作探究。凝膠樣品在不同的條件下保存。c，PhLi凝膠(左)和n-BuLi凝膠(右)在空氣中暴露30分鐘后，與酮和亞胺發生親核加成反應，生成仲醇和胺產物。^a轉換用¹H核磁共振波譜使用產物和起始材料中關鍵信號的相對積分確定。^b在空氣中暴露5分鐘后蓋上蓋子，大大延長了凝膠的壽命。

圖3：含PhLi和n-BuLi凝膠塊的形成、穩定性和反應活性。a，PhLi凝膠塊的形成：(i)一個烤箱干燥的小瓶，含有PhLi，Bu₂O，C₃₆H₇₄(16.7% wt/vol)和N₂氣球；(ii)溫和加熱（熱風機），直到凝膠劑溶解（在N₂氛圍下）；(iii)將溫熱溶劑轉移到注射器中（在N₂氛圍下）；(iv)冷卻后（冰水浴），通過切割將凝膠從注射器中取出，得到PhLi凝膠塊，該凝膠塊在戴手套的手中是穩定的。b，PhLi凝膠塊在不同儲存條件下的穩定性，以酮的親核加成反應性作探究，包括評估PhLi凝膠塊的可分割性。c，PhLi凝膠和n-BuLi凝膠塊與酮和亞胺的親核加成反應生成仲醇和胺。^a轉換用¹H核磁共振波譜使用產物和起始材料中關鍵信號的相對積分確定。^b將PhLi凝膠塊暴露在培養皿中的空氣中。^c將PhLi凝膠塊轉移到被N₂沖洗的小瓶中并蓋上蓋子。^d使用33% wt/vol的C₃₆H₇₄凝膠劑形成PhLi凝膠塊。^e色譜純化后的產率。

圖4：PhLi凝膠和n-BuLi凝膠塊，s-BuLi凝膠，n-BuLi/TMEDA凝膠和vinylMgBr凝膠的合成應用。a，通過親核加成或有機鋰凝膠到苯腈合成酮4和酮11。b，用9.5 mmol PhLi凝膠塊合成0.87 g鄰甲苯海明14。c，使用n-BuLi凝膠塊進行溴-鋰交換，并將有機鋰添加到醛中生成17。d，Wittig反應生成19，使用n-BuLi凝膠塊生成內鎓鹽（ylid）。e，用n-BuLi凝膠塊制備LDA21及其在烯酸酯α-烷基化反應中的應用。f，α-C-H鍵二功能化吡咯烷的PhLi凝膠和n-BuLi凝膠塊得到28。g，s-BuLi凝膠與酮和亞胺的親核加成反應分別得到29和30。h，用n-BuLi/TMEDA凝膠對甲氧基苯進行正位鋰化，然后用三甲基硅酰氯捕獲，得到32。i，乙烯基MgBr凝膠與酮的親核加成反應，得到33。^a以二甲基甲酰胺(DMF)為外部標準，轉換由¹H NMR波譜確定。^b層析純化后產率。^c?VinylMgBr凝膠在反應前于空氣中暴露5分鐘；轉換用¹H NMR波譜使用產物和起始材料中關鍵信號的相對積分確定。

五、【成果啟示】

本研究成功將敏感的有機鋰試劑如PhLi，n-BuLi和s-BuLi可以成功地封裝入低成本C₃₆H₇₄有機凝膠載體中。這些有機鋰凝膠網絡具有相對穩定性，可以在環境條件下使用，具有溶劑相容性、制造簡單和能通過凝膠均勻分布試劑以實現有效的細分和準確的反應劑量等優點。使用凝膠作為危險有機金屬的運載工具，能使其更容易獲得并且在反應過程中更為安全，預計這種簡單的凝膠介導的試劑穩定方法可以應用于其他對水分和空氣敏感的試劑，為安全使用有機金屬試劑提供了新思路。

原文詳情：Slavík, P., Trowse, B.R., O’Brien, P. et al. Organogel delivery vehicles for the stabilization of organolithium reagents. Nat. Chem.?15, 319–325 (2023). https://doi.org/10.1038/s41557-023-01136-x

本文由煎蛋白供稿