浦侃裔放大招！一周內連發Nat. Rev. Mater.、AM和Nat. Mater.
新加坡南洋理工大學的浦侃裔教授是生物醫學材料領域的頂級學者，他的研究興趣主要集中于基于半導體材料的生物光子學，他所進行的工作極大地推動了分子成像探針及其技術的發展，特別是光聲成像、化學發光成像以及余輝成像。就是8月末到9月初的這一周內，浦侃裔教授連續釋放大招，與合作者先后發表了Nat. Rev. Mater.綜述文章和AM、Nat. Mater.的研究性論文，讓人嘆為觀止！下面，我們對這三項工作進行了介紹，和大家一起學習欣賞。
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Nat. Mater.：首個X射線激發的分子放射余輝探針誕生！
與光不同，X射線具有深層組織穿透性，可以將高能光子輸送到人體內，用于診斷成像和癌癥放射治療。受輻射發光機制的啟發，X射線最近已被用于代替光來誘導實現余輝成像。然而，這種放射余輝成像（RAI）劑還非常少，并且僅限于少數稀土摻雜的無機納米磷光體。同時，X射線還可以作為能量源來啟動光學試劑的光動力過程，以實現放射動力學治療（RDT）。由于光學制劑只在局部產生細胞毒性活性氧（ROS），RDT可以最大限度地減少對正常組織的輻射損傷，并在深層組織中進行腫瘤消融。由于大多數光敏劑對X射線沒有直接反應，無機納米磷光體通常被用作轉換器，將X射線光子下轉換為光，用于光敏劑的原位激發。與之相反，有機分子通常含有輕原子（如氫、碳和氧）和弱自旋-軌道耦合；因此，它們的X射線吸收較弱、放射發光壽命較短，因此在X射線照射下的單線態氧生成效率也比較差。因此，除了無機材料外，還沒有有機分子可在X射線照射后實現余輝發光。
為了開發首個基于有機分子的放射余輝材料，南洋理工大學浦侃裔教授、北京化工大學宋繼彬教授和山西醫科大學張瑞平教授等人報道了一種新型有機發光體（IDPA），該發光體可以有效地進行放射動力學過程以產生單線態氧（1O2）并發射用于精確癌癥治療的放射余輝。為了合成這一發光體，作者首先合成了受體，包括二氰基亞甲基-4H-喹啉（DBQ）、二氰基甲基-4H-苯并吡喃（DBP）、二氰亞甲基-4H-苯甲硫吡喃（DB2TP）和二氰基甲烷-4H-苯苯并硒吡喃（DNSEP）。然后，將這些受體分別連接到具有或不具有重原子（碘）的苯氧基亞烷基上，得到DBQ苯氧基亞烷基（DPAN）、DBP苯氧基二烷基（DPAO）、DBTP苯氧基三烷基（DPAsu）、DBSeP苯氧基亞烷基（DPASe）和相應的含碘對應物，即IDPAx（X?=?N、 O、Su和Se）。其中，IDPAs的放射余輝機制為：X射線光子首先通過光電效應和康普頓散射與IDPAs中的原子相互作用，激發出高能電子（電離）。這些熱電子進一步與周圍的原子相互作用，引發能量降低的二次電子級聯，形成電子-空穴對（熱化）。由于碘和硫的存在，大量的電子以三重態激子的形式存在。這些激子躍遷回基態，激發三線態氧（3O2）到單線態氧1O2（敏化）。原位生成的1O2與IDPAs通過環加成反應生成二氧雜環丁烷中間體。最后，該中間體在釋放光子（余輝）的同時逐漸分解為相應的活化產物（活化的IDPAx）。
放射余輝動力學發光體的合成與表征
除了可調諧的近紅外發光、長半衰期和有效的1O2生成外，該放射性發光體的結構多功能性可被用于構建智能可激活探針，該探針僅在靶向癌癥生物標志物存在的情況下才開啟放射性余輝動態過程。研究發現，IDPA的體內放射余輝比報道的無機納米磷光體亮>25.0倍，而1O2的放射動力學產生比市售的放療敏化劑高>5.7倍。因此，該探針能夠超靈敏地檢測微小腫瘤（0.64?mm）具有極好的對比度（腫瘤與背景的比率為234），并且可在低劑量下以分子精度對腦瘤進行腫瘤特異性放射治療。因此，該工作揭示了有機放射性余輝劑的分子機制，并開拓了癌癥放射治療的新機會。
文獻鏈接：https://www.nature.com/articles/s41563-023-01659-1
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Adv. Mater.：半導體聚合物基納米球形核酸探針
免疫系統通過協調先天免疫和適應性免疫等方面，在抗腫瘤反應中發揮著關鍵作用。在各種免疫細胞中，細胞毒性T細胞（CTL）是通過產生促凋亡細胞因子和顆粒來消滅癌癥細胞的主要效應細胞。因此，檢測CTL可用于癌癥預后和免疫療法的治療評估。信使核糖核酸（mRNA或轉錄物）已被鑒定為人類癌癥中檢測CTL的敏感和穩健的生物標志物。例如，顆粒酶B（Gzmb）轉錄物可作為癌癥切除患者轉移侵襲性的獨立指標。傳統的信使核糖核酸測量方法，如定量聚合酶鏈式反應（qPCR）可測定血液或組織細胞裂解物中的基因轉錄物；然而，此類方法具有侵入性，并且無法提供關于體內基因表達的時空信息。
有鑒于此，南洋理工大學浦侃裔教授等人開發了一種半導體聚合物（SP）納米球形核酸探針（SENSE），其作為首個可激活近紅外熒光（NIRF）核酸基納米探針，可實現小鼠癌癥免疫的轉錄組成像。為了合成SENSE，作者將PEG化半導體聚合物納米粒子（SPN）與DNA識別鏈偶聯（可識別Gzmb轉錄物并與之結合），該識別鏈可進一步與Cy5標記的信號鏈互補，并最終形成核殼結構。
SENSE的構建與表征
在檢測到靶向T淋巴細胞轉錄物Gzmb（濃度可低至~1.3pM）時，信號鏈從SENSE釋放出來，導致信號染料的熒光增強和對與轉錄物水平的信號相關的敏感性增加。不僅如此，SENSE可在生物濃度下抵抗GSH和核酸酶長達24小時。SENSE中SP核心的常亮熒光也可作為跟蹤腫瘤中SENSE攝取的內部參考。因此，SENSE具有雙信號通道，可允許對活體小鼠腫瘤中的Gzmb轉錄物進行比率成像，以評估化學免疫療法；此外，信號鏈的快速清除使SENSE能夠通過尿液分析遠程檢測腫瘤中的免疫相關RNA。而在體外，SENSE允許以比qPCR和流式細胞術更實惠、更簡單的方式對活檢進行體外轉錄組學檢測。此外，這種探針展現出了與流式細胞術和qPCR相當的靈敏度和特異性，同時還可在切除的腫瘤中更快、更簡單地檢測T細胞。因此，SENSE是一種很有前途的體內RNA成像工具。
文獻鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202306739
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Nat. Rev. Mater.：可用于癌癥治療和成像的原位自組裝策略
原位自組裝——通過單體的生物化學反應原位形成復雜材料——增強了癌癥治療和成像的藥物遞送效果。然而，到目前為止，納米藥物僅限于非原位自組裝，這將受到腫瘤深層穿透力差和血液循環不良的限制。相比之下，基于原位自組裝的癌癥治療提供了各種優勢，包括增強單體的血液循環、長期藥物遞送藥代動力學、低耐藥性以及靶向深層腫瘤和細胞器的能力，從而實現干擾介導的細胞凋亡，并能夠對細胞活性進行成像，最終進行有效的癌癥治療和診斷。
在這篇綜述中，高麗大學Jong Seung Kim、Heemin Kang和南洋理工大學浦侃裔教授討論了通過內源性和外源性刺激在細胞外和細胞內環境中原位自組裝的總體概念及其物理化學和生物學效應。超分子非共價相互作用（如疏水相互作用、氫鍵、π–π堆積、靜電相互作用和配位鍵），單體之間的化學反應（如縮合反應和自由基聚合）和粒子間相互作用（如偶極-偶極力）都可以驅動分子間自組裝。在通過刺激克服能量屏障后，單體形成自組裝結構，其包括納米球、納米纖維、團簇、2D片和網絡。原位自組裝為癌癥治療提供的優勢包括癌癥細胞靶向能力、深穿透、細胞器靶向、通過機械應力的細胞內干擾介導的細胞凋亡、通過降低耐藥性增強細胞內藥物活性、生物分子轉運阻斷、，擴展藥物遞送藥代動力學和放大的成像信號，用于追蹤癌癥細胞活性。
原位自組裝癌癥治療和成像的整體概念
然而，為了推動基于原位自組裝的新興癌癥療法和成像策略的臨床轉化，還需要克服一下幾個挑戰。一是在腫瘤部位形成自組裝結構之前，單體的活性需要保留。二是經過處理后，自組裝納米結構需要降解并完全排出，以防止副作用。此外，通過多步原位自組裝的癌癥治療可以選擇性地靶向癌癥細胞所需的細胞外空間和細胞內亞基，為此對多步原位自組裝機制的熱力學和動力學的基本理解對于控制涉及在腫瘤微環境中形成亞穩態組裝體和熱力學穩定結構的系列轉化至關重要。在未來的研究中，作者期待對原位自組裝機制的基本理解和優化，通過單一或組合使用細胞外或細胞內環境以及內源性或外源性刺激，幫助在臨床試驗中產生高效和安全的結果。為此，有必要綜合了解生物化學、材料科學、納米技術、藥理學、毒理學和生物成像，以實現原位自組裝納米藥物在臨床上的應用，從而實現有效和安全的癌癥治療。
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