深圳灣實驗室饒浪/武漢大學劉威團隊《ACS NANO》：基因編輯納米酶用于癌癥免疫治療

稀、飯 5個月前 (05-08) 1064瀏覽

近期，深圳灣實驗室饒浪研究員團隊與武漢大學物理科學與技術學院劉威教授團隊合作，設計了一種基因編輯納米酶，可改善DC介導的T細胞交叉啟動，對抗免疫原性差的實體瘤。研究工作以“Genetically Edited Cascade Nanozymes for Cancer Immunotherapy”為標題，發表在《ACS NANO》期刊。論文的第一作者是武漢大學/深圳灣實驗室聯培博士生張靜和深圳灣實驗室副研究員潘遠偉，通訊作者分別為深圳灣實驗室饒浪研究員與武漢大學劉威教授。本研究得到國家自然科學基金、廣東省基礎與應用基礎研究基金、深圳市科技計劃、國家重點研發計劃、湖北珞珈實驗室特別基金等項目資助。

一、【導讀】

PD-1/PD-L1免疫檢查點阻斷（ICB）療法為癌癥治療帶來了巨大變革，但其臨床療效受到樹突狀細胞（DC）抗原提呈途徑缺陷和細胞毒性T淋巴細胞（CTL）浸潤不足的嚴重挑戰。誘導免疫原性死亡（ICD）在提高實體瘤免疫原性和增效免疫治療中發揮著重要作用。在此過程中，垂死的細胞通過釋放DAMPs，促進DCs的募集和抗原呈遞，進而促進CTL向腫瘤組織的浸潤，將免疫抑制的“冷腫瘤”轉化為免疫活化的“熱腫瘤”。然而，實體瘤中DC激活不足和ICD誘導水平低等問題嚴重限制了ICB治療的療效。

二、【成果簡介】

基于上述背景，深圳灣實驗室饒浪研究員團隊與武漢大學物理科學與技術學院劉威教授團隊合作，設計了一種基因編輯細胞膜包覆的錳基納米酶（gCM@MnAu），其中納米酶誘導的ICD級聯和STING激活可增強DC成熟，而基因編輯的PD-1囊泡則阻斷PD-1/PD-L1信號通路。內核MnAu納米酶通過改善DC介導的T細胞交叉啟動來增強基于gCMs的ICB治療，反過來，gCMs通過同源靶向提高納米酶在腫瘤部位的特異性蓄積。基于此，研究利用基因編輯技術和細胞膜包覆策略構建了基因編輯納米酶gCM@MnAu。多活性納米酶MnAu可在體內誘導級聯催化效應，因而表現出比單一納米酶MnO₂更強的細胞毒性和更高效的ICD誘導能力。而且，細胞膜的包覆顯著提高了MnAu納米酶在腫瘤部位的特異性蓄積；由于腫瘤靶向能力增強和細胞膜的保護，相較于MnAu，單核吞噬細胞系統（肝臟和脾臟）對gCM@MnAu的攝取更少。體外實驗表明，由于STING通路激活和來自癌細胞膜的遺傳性天然抗原，gCM@MnAu可顯著刺激DC成熟，促進細胞因子分泌。進一步地體內抗腫瘤實驗表明，在乳腺癌皮下和肺轉移模型中，gCM@MnAu表現出協同增強的治療效果并顯著延長小鼠的生存期。最后，通過轉錄組學分析，證明了gCM@MnAu可以激活抗腫瘤信號通信，逆轉免疫耐受，提高TME的免疫原性，通過調控抗腫瘤免疫提高免疫治療的療效。

三【數據概覽】

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