表觀遺傳免疫療法與納米科技的交匯：四川大學何斌/蒲雨吉團隊為結腸癌治療開辟新路徑

腫瘤的發生和發展與致癌基因的激活和表觀遺傳學的失調密切相關，這些因素導致了嚴重腫瘤免疫逃逸，并降低了免疫療法的臨床治療效果。表觀遺傳學免疫療法（Epigenetic Immunotherapy）作為一種前沿性的癌癥治療策略，在克服癌癥免疫抑制方面具有相當大的潛力，但目前在臨床上鮮有相關藥物組合和遞送策略。

近日，四川大學生物醫學工程學院/國家生物醫學材料工程技術研究中心何斌研究員/蒲雨吉副研究員團隊報道了一種名為ROCA的新型三位一體納米調節劑，展現出強大的腫瘤表觀遺傳調控和免疫微環境重編程能力，為癌癥表觀遺傳免疫療法開辟了新的道路。相關工作以“Triune Nanomodulator Enables Exhausted Cytotoxic T Lymphocyte Rejuvenation for Cancer Epigenetic Immunotherapy”為題發表在國際材料領域頂級期刊《ACS Nano》上，四川大學何斌研究員/蒲雨吉副研究員為共同通訊作者，李君花博士為第一作者。

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ROCA納米調節劑的設計理念是通過使用一種新型的DNA甲基化抑制劑奧沙拉嗪（Olsa）和銅離子（Cu²⁺）作為基本單元構筑納米級金屬有機框架，通過自組裝形成具有腫瘤靶向肽（cRGD）修飾的納米聚集體，同時可實現免疫原性細胞死亡（ICD）誘導劑阿霉素（ADM）的裝載（圖1）。該三位一體納米調節劑集表觀遺傳調控、級聯催化反應和免疫原性細胞死亡誘導功能為一身，能夠在腫瘤微環境中特異性釋放活性因子，通過逆轉DNA高甲基化來重編程腫瘤微環境，抑制癌基因MYC的表達，并啟動1型輔助T細胞（T_H1）趨化因子軸。這一過程與ICD誘導相結合，從根本上增強了腫瘤內耗竭的細胞毒性T淋巴細胞（CTLs，CD8⁺?T細胞）的再生，展現出強大的癌癥表觀遺傳免疫治療效果。同時，該納米調節劑可與抗PD-L1免疫檢查點阻斷協同作用，進一步顯著增強抗腫瘤免疫反應。此外，該策略還建立了長期免疫記憶，有效預防了原位結腸癌的復發。研究人員表示，ROCA納米調節劑不僅有望成為單一的表觀遺傳免疫療法制劑，而且還可以與免疫檢查點抑制劑聯合治療，擴大了癌癥免疫療法的組合策略。

圖1. ROCA納米調節劑及其通過腫瘤微環境重編程進行表觀遺傳免疫治療的機制

該研究得到了國家自然科學基金、四川大學“醫學+材料”中心醫工融合創新項目、四川省科技廳和江蘇省卓越博士后計劃項目的支持。

更多信息和詳細內容，請訪問?https://doi.org/10.1021/acsnano.4c02337 或查閱《ACS Nano》雜志的相關文章。