材料牛評論 | 基于納米材料的刺激響應策略能否戰勝“阿喀琉斯之踵”？

希波克拉底在數千年前對惡性腫瘤進行命名時，可能不會想到這個小小的腫塊會成為人類醫學史上的“頭號魔星”。此后的幾千多年時間里，無數的專家學者承繼醫神衣缽，發明了許多治療手段并與癌癥展開了艱難漫長的對抗。如今，基于納米技術的快速發展，諸如刺激響應藥物傳遞、光熱、光動力學等更加新穎有效的治療手段開始出現并應用于臨床治療。

圖1 希波克拉底曾經對病人體表可見的惡性腫瘤做過形態上的描述。（圖片來源：wikipedia）

近段時間，隨著國內首個宮頸癌疫苗的批準上市，宮頸癌疫苗及其發明者之一中國科學家周健的故事引發了學界內外的廣泛關注。而同樣作為嚴重威脅女性健康的癌癥，乳腺癌的發病率比宮頸癌更高，對其的治療手段也是研究人員的關注熱點。2016年6月27日《先進功能材料》在線刊登了中國科學院上海藥物研究所的李亞平等人關于抑制乳腺癌生長和肺部轉移的文章。在這篇文章中，研究人員利用pH值和蛋白酶雙刺激響應納米顆粒（stimuli-responsive nanoparticles）共負載紫杉醇和抗轉移siRNA合成腫瘤微環境適應型納米載體，在針對抑制乳腺癌生長和轉移的體內以及體外實驗中均取得了顯著療效。

圖2 腫瘤微環境靈敏型納米顆粒共負載紫杉醇和抗轉移siRNA機理示意圖。（圖片來源：Advanced Functional Materials, 2016, DOI: 10.1002/adfm.201601703）

由于化療藥物對腫瘤細胞不具有特異性識別的能力，會對正常細胞產生毒副作用并且降低藥物對腫瘤細胞的殺傷作用。所以持續循環時間、高效特異性腫瘤細胞吸收和胞內藥物快速釋放是設計治療方案的關鍵考量點。刺激響應納米顆粒的出現和發展為解決上述難題提供了新的方案。

腫瘤細胞微環境在pH值，氧化還原梯度和酶濃度等方面與正常組織不同，這些具有差異的環境因素可以作為內源性刺激物，再加上溫度、磁場、超聲強度、光和電脈沖等外源性刺激物，我們就可以根據差異水平構筑刺激響應平臺了。

刺激響應藥物傳輸這一概念早在20世紀70年代后期就已提出。來自威斯康辛大學和NIH的科學家們利用脂質體41℃-54℃的液-晶相轉變溫度，裝載藥物后在抑制大腸桿菌蛋白表達和生長方面取得了顯著的療效，作為溫度刺激響應系統的開端為癌癥溫熱療法打下了基礎。除了脂質體外，諸如PNIPAM等聚合物膠束也具有較低的臨界溶液溫度，也可以被用來作為溫度響應的藥物載體。

圖3 脂質體藥物傳遞的溫基驅動機理。（圖片來源：Nature materials, 2013, 12(11): 991-1003, DOI:10.1038/nmat3776）

在溫差響應之后，磁響應系統能夠通過外加磁場的作用對磁性納米載體進行導向，從而實現藥物在腫瘤區域的高效富集。由于其磁相關性質，一般來說，磁性納米載體包括核殼結構（通常是磁鐵礦材質核芯以及有機或氧化硅外殼）、磁鐵礦脂質體或多孔金屬納米膠囊。

超聲波的空化現象（cavitation phenomena）和輻射作用（radiation forces）使得通過熱或機械效應觸發藥物釋放成為可能。如今人們利用氟碳聲學造影劑（PFC）以及回聲脂質體（echogenic liposomes）等可以克服超聲波易轉移分散，微泡生命周期短等缺點，增強超聲刺激響應治療效果。與聲學刺激響應相似，電學刺激響應系統能夠通過外源弱電場作用，結合導電聚合物或碳基材料可以作為響應治療的協同手段。

此外，光觸發藥物傳遞也是主要的刺激響應治療手段。特定波長的光照射治療具有非侵入性以及遠程時空控制等特點，通過改變光照過程中光敏物質的空間構型改變可以實現藥物的光誘導控制。然而紫外光能夠對人體正常組織造成傷害并且其滲透組織的能力較紅外波長要低，所以目前研究人員正利用對長波段敏感的光敏物質作為高滲透、低散射、低傷害的光響應觸發系統載體。如2012年刊登在《癌癥評論》上的研究表明負載了抗腫瘤藥物阿霉素的空心金納米球在808納米波長光照射下加速了藥物釋放。

圖4 DNA自組裝靶向紅外響應藥物傳遞平臺。紅外照射加熱DNA使其失活從而達到靶向釋放藥物的目的。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed, 2012, 51(47): 11853-11857, DOI: 10.1002/ange.201204018）

雖然外源性刺激響應系統發展歷史很長，近年來的發展速度也很快，但其自身也有需要克服的不足之處。如溫熱治療和光治療的弊病就是對正常組織的傷害幾乎是無法避免的；而磁響應可選擇的載體材料有限；電學響應和超聲觸發可能更多的是扮演協同治療的角色。除了外源性的刺激響應，內源性的刺激響應也逐漸應用到抗癌領域。

由于腫瘤的快速生長，其周邊的非正常血管缺少營養物和氧氣，致使糖代謝水平改變，從而導致酸性代謝產物在腫瘤間質組織產生，最終使得腫瘤微環境pH值降低。研究表明，實體腫瘤的胞外環境pH值為6.5-7.2，而正常組織的pH值則為7.4左右。這樣的差異為構建pH響應系統提供了基礎。此外，在細胞水平上，內體（endosomes）的酸化（acidification）以及溶酶體（lysosomes）的融合也是一種pH梯度，也可用于胞內藥物的有效富集。擁有酸敏感型化學鍵或者酸降解交聯劑的納米載體，利用自身結構通過共價結合作用負載抗癌藥物，達到腫瘤細胞時經過酸性pH值觸發藥物釋放治療腫瘤。然而，低pH值和高酶容量的溶酶體對一些治療劑分子也是有害的，為此，最近也有些研究致力于利用共聚物緩沖內體-溶酶體pH值。

圖5 pH值靈敏型納米載體用于TAT-縮氨酸的有效暴露。（圖片來源：Nature materials, 2013, 12(11): 991-1003, DOI:10.1038/nmat3776）

在如癌癥或炎癥等一些病理狀況下，一些特定酶的表達會改變，可作為酶敏感型載體系統的設計依據。這其中基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases）是比較有代表性的一種酶，能夠將接枝有肽鏈的PEG鏈從納米載體表面斷裂，增強細胞對載體的吸收，有助于藥物的胞內釋放。早在2011年，《生物材料》上就有文章報道，利用這一方法可使小鼠腫瘤將近70%的基因表達沉默。

圖6 酶敏感型藥物傳遞示意圖。（圖片來源：Nature materials, 2013, 12(11): 991-1003, DOI:10.1038/nmat3776）

在腫瘤細胞中，GSH的含量高于正常組織，它對雙硫鍵的快速斷裂傾向，可以實現納米載體的氧化還原響應。不僅是腫瘤細胞與正常組織之間，即便是胞內和胞外的GSH濃度也是不一樣的，這樣一來，實現藥物的胞內高效釋放便是可行的。

圖7 刺激響應藥物傳遞系統的臨床試驗狀況。（圖片來源：Nature materials, 2013, 12(11): 991-1003, DOI:10.1038/nmat3776）

對單種刺激響應的研究必然深入到多種刺激物共同作用的協同響應治療。近年來，對簡單疊加的多重響應系統的研究也開始紛紛出現。另一方面，就在今年早些時候，深圳大學醫學部生物醫學工程學院的黃鵬特聘教授和NIH的陳小元教授等在《先進材料》上發表長篇綜述，總結了多級靶向癌癥治療策略在抗癌藥物靶向腫瘤領域取得的研究進展。文章介紹，多級靶向（hierarchical targeting strategy）是基于刺激響應系統并包含有兩個靶向階段的策略。在該策略中，兩個階段分別是基于EPR效應的腫瘤組織靶向和基于靶向配體或正電荷的腫瘤細胞靶向。而根據多級靶向的要求，對應納米載體系統的設計則包括可變顆粒尺寸，可轉換表面電荷以及可活化表面配體等。

圖8 刺激物及其對應化學物質，響應類型以及可實現的性能。（圖片來源：Advanced Materials, 2016, DOI: 10.1002/adma.201601498）

雖然疾病種類千百萬，然而癌癥以其高發性、普適性、易轉移以及治療過程艱難而成為理所當然的眾病之王。已有研究表明，細胞的癌變是生命程序中不可修復的系統缺陷，是細胞持續分裂和更新的必然結果，已然就是人類高度進化身體上的“阿喀琉斯之踵”。盡管不論從技術發展還是自然倫理的角度，我們都還還沒有做好挑戰甚至改變自然規律的準備，但是對于以診斷治療癌癥為課題的科學家們來說，如何避免或降低癌癥對人類正常生活的戕害依然是需要為之奮斗的目標。

參考文獻：

【1】 Wang S, Huang P, Chen X. Stimuli-Responsive Programmed Specific Targeting in Nanomedicine[J]. ACS nano, 2016, 10(3): 2991-2994.

【2】 Wang S, Huang P, Chen X. Hierarchical Targeting Strategy for Enhanced Tumor Tissue Accumulation/Retention and Cellular Internalization[J]. Advanced Materials, 2016.

【3】 Tang S, Meng Q, Sun H, et al. Tumor-Microenvironment-Adaptive Nanoparticles Codeliver Paclitaxel and siRNA to Inhibit Growth and Lung Metastasis of Breast Cancer[J]. Advanced Functional Materials, 2016.

【4】 Mura S, Nicolas J, Couvreur P. Stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery[J]. Nature materials, 2013, 12(11): 991-1003.

【5】 Yatvin M B, Weinstein J N, Dennis W H, et al. Design of liposomes for enhanced local release of drugs by hyperthermia[J]. Science, 1978, 202(4374): 1290-1293.

【6】 You J, Zhang R, Xiong C, et al. Effective photothermal chemotherapy using doxorubicin-loaded gold nanospheres that target EphB4 receptors in tumors[J]. Cancer research, 2012, 72(18): 4777-4786.

【7】 Xiao Z, Ji C, Shi J, et al. DNA Self-Assembly of Targeted Near-Infrared-Responsive Gold Nanoparticles for Cancer Thermo-Chemotherapy[J]. Angew. Chem. Int. Ed, 2012, 51(47): 11853-11857.

【8】 Hatakeyama H, Akita H, Ito E, et al. Systemic delivery of siRNA to tumors using a lipid nanoparticle containing a tumor-specific cleavable PEG-lipid[J]. Biomaterials, 2011, 32(18): 4306-4316.

該評論文章由材料人編輯部學術組Shi-xiong chern供稿，材料牛編輯整理。

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