蘇州大學Nature子刊：納米粒子光熱治療輔助免疫療法對腫瘤的高效治療

【引言】

提高腫瘤治療方法的特異性和低毒性，進一步抑制腫瘤擴散以及復發，一直是腫瘤治療努力的方向，而傳統的化療和放療仍然存在這些不足。近來，隨著對腫瘤及其相關免疫體系的深入了解，免疫療法受到越來越多的研究關注，將最有希望成為下一代腫瘤治療手段。然而直到如今，大多數免疫治療法仍存在成本高，個體治療反應差異大等不足。

【成果簡介】

最近，蘇州大學劉莊教授（通訊作者）團隊通過乳液法制備了由PLGA(聚乳酸-羥基乙酸共聚物)封裝的ICG（吲哚菁綠，光熱治療材料）和R837（咪喹莫特，免疫輔助）的納米材料，用于消除原癌腫瘤，輔助免疫療法抑制腫瘤擴散，并產生免疫記憶效應抑制腫瘤復發。該PLGA-ICG-R837納米復合材料，受到近紅外光觸發，首先對腫瘤部位進行光熱治療，將激發釋放腫瘤相關的抗原與載入納米粒子的R837相互作用，產生強烈的免疫反應，并促進anti-CTLA4 檢查點阻斷免疫治療。這種治療方法使實驗小鼠在治療40天內消除了原癌腫瘤，并產生一個強烈的免疫記憶效應，有效的抑制腫瘤復發。在這個工作中，光熱治療后的腫瘤細胞會被激發釋放腫瘤相關抗原，促進免疫治療效果，這種免疫輔助的納米粒子展示了像疫苗一樣的功能，有效治療原癌腫瘤的同時，免疫記憶效應也有效的抑制了腫瘤的復發。

【圖文導讀】

圖1 納米粒子PLGA-ICG-R837的形成及其免疫激活的能力

(a)PLGA-ICG-R837的納米粒子的腫瘤免疫響應的機制。

(b)PLGA-ICG-R837的納米粒子的粒徑分布。

(c)PLGA-ICG-R837和PLGA- R837材料的紫外-可見光-紅外吸收光譜，表明ICG成功被PLGA修飾。

(d)D細胞（CD80+,CD86+）在活體BALB/C 小鼠淋巴管中的成熟。

CD86+：表達于樹突狀細胞、單核細胞、記憶T淋巴細胞、及活化T淋巴細胞。他屬于免疫球蛋白超家族，其配體是CD28和CD152（CTLA4）。

CD80+：表達于活化B淋巴細胞、活化T淋巴細胞、巨噬細胞、及樹突狀細胞。他屬于免疫球蛋白超家族，其配體是CD28和CD152（CTLA4）。

圖2 納米粒子PLGA-ICG-R837光熱治療后的免疫響應

(a)分別注射PLGA-ICG-R837, PLGA-ICG, 和PBS的小鼠在808nm激光照射下的紅外熱成像。

(b)隨著808nm激光照射腫瘤部位的溫度變化。

(c)單獨手術治療后，D細胞的成熟。

(d)手術及注射PLGA-ICG后，D細胞的成熟。

(e)注射PLGA-ICG并光輻照治療后，D細胞的成熟。

(f)手術及注射PLGA-ICG-R837后，D細胞的成熟。

(g)注射PLGA-ICG-R837并光輻照治療后，D細胞的成熟。

(h)不同治療手段下D細胞成熟百分百。

(i)不同治療手段治療下，細胞因子在血清中含量隨時間的變化。

(i),(j),(k)分別為三只不同測試小鼠的細胞因子含量。

圖3 PLGA-ICG-R837光熱治療對CTLA-4免疫治療治療效果的增強

(a)PLGA-ICG-R837光熱治療和CTLA-4結合的治療法對腫瘤生長的抑制示意圖。

(b)接種4T1細胞（乳腺癌細胞）的各組小鼠在不同治療后，腫瘤的生長曲線。

(c)接種CT26細胞（結腸癌細胞）的各組小鼠在不同治療后，腫瘤的生長曲線。

(d)不同治療方法下，接種熒光標記的4T1細胞各組小鼠不同時間的活體成像，追蹤了腫瘤擴散的情況。

(e)接種擴散4T1細胞的各組小鼠的不同治療下的存活率。

(f)接種4T1細胞在本征癌癥擴散下不同治療的存活率。
結合了PLGA-ICG-R837光熱治療的CTLA4免疫治療，表現出對腫瘤生長及擴散的強烈抑制作用。

圖4 治療機制研究

(a)典型的流式細胞儀圖。展示了不同治療手段組在繼發癌癥后的T細胞水平。

(b)典型的流式細胞儀圖，展示了治療后CD4+FoxP+ T細胞百分比。

(c)CD8+ 殺傷T細胞，CD4+FoxP-效應T細胞，和CD4+FoxP+調節T細胞的比例。

(d)在不同治療手段下，CD8+CTL和Treg（調節性T細胞）比率，CD4+效應 T細胞和Treg（調節性T細胞）比率
明顯結合了CTLA4免疫治療的PLGA-ICG-R837光熱治療，這些比率增加，從而免疫治療效果得到增強。

圖5長時免疫記憶效應

(a)結合了PLGA-ICG-R837光熱治療的CTLA4免疫治療對腫瘤復發抑制的示意圖。

(b)接種40天內消除后，再次接種腫瘤后腫瘤的生長曲線。

(c)不同治療手段下，記憶T細胞（Tem）比例的對比分析。

(d)不同治療方法下，細胞因子IFN-γ的含量水平分析。

(e)不同治療方法下，細胞因子IFN-α的含量水平分析。

圖6靜脈注射納米粒子實現光熱治療觸發的免疫治療

(a)動物實驗設計的示意圖

(b)接種CT-26細胞的小鼠注射PLGA-ICG-R837后，隨著時間的活體成像

(c)PLGA-ICG-R837納米粒子在循環系統中的濃度隨著時間的變化。

(d)PLGA-ICG-R837注射治療后，隨時間變化的小鼠紅外熱成像。

(e)PLGA-ICG-R837注射治療后，腫瘤溫度隨時間的變化

(f)不同治療方法下，繼發腫瘤的生長曲線。

文獻鏈接：Photothermal therapy with immune-adjuvant nanoparticles together with checkpoint blockade for effective cancer immunotherapy?(Nat. Commun.，2016，DOI: 10.1038/ncomms13193)

本文由材料人生物材料小組AntiLy供稿，材料牛編輯整理。

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