中科院上硅所Nat. Commun.：通過納米催化劑的遞送實現腫瘤特異性納米催化醫學療法

【引言】

納米生物醫學是逐步發展起來的新興科技領域，由于納米材料尺度在0.1—100 nm之間，特別適合分子水平的操作。納米材料在人體內可完成突變基因的修復、捕殺癌細胞與侵入人體的細菌和病毒、適時釋放藥物和人體所需的微量物質等。納米材料在腫瘤治療方面有著極其重要的應用，具有巨大的潛在價值。

【成果簡介】

近日，中科院上海硅酸鹽研究所的施劍林和陳雨（共同通訊）等人將天然葡萄糖氧化酶（GOD，酶催化劑）和超小Fe3O4納米顆粒（無機納米酶催化劑）負載到可降解的大孔枝狀二氧化硅納米粒子（DMSN）中制備出可連鎖作用的納米催化劑GOD-Fe3O4@DMSN（GFD NCs），并將該具有良好生物相容性的無毒納米催化劑輸送到腫瘤部位，在腫瘤微環境過剩的葡萄糖營養以及微酸性代謝性環境的刺激下，原位轉化成對腫瘤細胞有高效毒性的活性氧物種-羥基自由基，進而引發腫瘤細胞的凋亡。相關成果以題為“Tumor-selective catalytic nanomedicine by nanocatalyst delivery”發表在Nat. Commun.。

【圖文導讀】

圖1 GFD NCs納米催化劑的制備和連鎖催化反應治療示意圖

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a）納米催化劑GFD NCs的合成示意圖；

b）納米催化劑GFD NCs的連鎖催化反應實現腫瘤特異性治療的示意圖。

圖2 材料的結構與組成表征

a） DMSN載體的TEM圖像，比例尺：100 nm；

b） 超小Fe3O4納米粒子的TEM圖像，比例尺：5 nm；

c） Fe3O4@DMSNs Nanocatalysts的TEM圖像，比例尺：100 nm；

d） 納米催化劑GFD NCs的TEM圖像，比例尺：100 nm；

e） 納米催化劑GFD NC的暗場圖像，比例尺：50 nm；

f） 納米催化劑GFD NC的電子能量損失譜；

g） 納米催化劑GFD NC的EDS圖譜；

h） 納米催化劑GFD NC的EDS元素面分布圖，比例尺：50 nm。

圖3 納米催化劑GFD NCs的體外催化性能表征?

a） 納米催化劑GFD NCs（10μg/ ml）在有/無葡萄糖（10 mM）存在下的ESR譜；

b-g）以3,3’,5,5’-四甲基聯苯胺（TMB）為指示劑研究體系產生羥基自由基的米氏穩態動力學。納米催化劑GFD NCs在不同濃度（b）過氧化氫（50，25，12.5和5 mM）或（e）葡萄糖（9.25，2，1和0.5 mM）存在下的吸光度變化圖；（c-d）Fe3O4納米粒子和（f-g）GOD-Fe3O4連鎖作用的（c、f）Michaelis-Menten穩態動力學和（d、g）Lineweaver-Burk作圖。

圖4 體外細胞毒性及ROS檢測?

a） 在中性（pH = 7.4）和酸性（pH = 6.0）條件下，納米催化劑GFD NCs對4T1癌細胞的毒性；

b） 在中性（pH = 7.4）和酸性（pH = 6.0）條件下，納米催化劑GFD NCs對U87癌細胞的毒性；

c） 抗壞血酸抵抗納米催化劑GFD NCs對4T1癌細胞的細胞毒性數據；

d） 抗壞血酸抵抗納米催化劑GFD NCs對U87癌細胞的細胞毒性數據；

e） 在中性（pH=7.4）和酸性（pH=6.0）條件下，4T1癌細胞與不同濃度（2.5，5，10 μg/mL）的納米催化劑GFD NCs共孵育后的活死雙染共聚焦圖像；

f） 在中性（pH=7.4）和酸性（pH=6.0）條件下，4T1癌細胞與DMSN，FD NCs和GFD NCs共孵育后ROS熒光探針染色的共聚焦圖像。

圖5 納米催化劑GFD NCs的降解行為?

a） 納米催化劑GFD NCs的降解過程示意圖；

b） 在中性（pH=7.4）和酸性（pH=6.0）的模擬體液（SBF）條件下，ICP測得的累積降解含硅產物濃度；

c） 在中性（pH=7.4）和酸性（pH=6.0）的SBF條件下，納米催化劑GFD NCs在不同時間點（1,3,5,7天）的降解產物TEM圖像；比例尺：100 nm。

圖6 納米催化劑GFD NCs的藥物代謝動力學?

a） 小鼠靜脈注射給藥GFD NCs（n = 3）2，24，48小時后，其主要器官和腫瘤中Si的體內分布圖；

b） 小鼠靜脈注射GFD NCs（n = 5）的血液半衰期曲線。半衰期（τ1/2）計算值約為2.65 h；

c） 小鼠靜脈注射GFD NCs的代謝速率曲線（根據ln（Cp）-T關系）符合雙室藥代動力學模型；

d） 小鼠靜脈注射GFD NCs（n = 5）的表觀分布體積百分比（Vd％）；

e） 小鼠靜脈注射GFD NCs（n = 3）后8小時內血糖水平曲線；注射材料后，30分鐘內小鼠血糖表現出一過性血糖降低，1小時內小鼠血糖恢復正常水平。

圖7 納米催化劑GFD NCs對4T1和U87腫瘤模型的體內連鎖催化治療實驗?

a）4T1體內腫瘤模型的建立及治療示意圖；納米催化劑GFD NCs的給藥方式分為尾靜脈注射（i.v.）和瘤內注射（i.t.）兩種；

b）4T1模型荷瘤鼠在給藥治療周期內的體重變化曲線；

c） 尾靜脈注射生理鹽水（對照組）和不同劑量的GFD NCs（治療組）后荷瘤鼠的4T1腫瘤相對大小變化曲線；

d） 瘤內注射生理鹽水（對照組）和不同劑量的GFD NCs（治療組）后荷瘤鼠的4T1腫瘤相對大小變化曲線；

e） 經過15天的治療周期后，各組腫瘤的體積及重量曲線；

f） 尾靜脈注射治療15天后各組解剖的腫瘤數碼照片，紅色圓圈表示腫瘤被消除；

g） 瘤內注射治療15天后各組解剖的腫瘤數碼照片，紅色圓圈表示腫瘤被消除；

h） U87體內腫瘤模型的建立及治療示意圖；納米催化劑GFD NCs的給藥方式為尾靜脈注射（i.v.）；

?i） 尾靜脈注射生理鹽水（對照組）和不同劑量的GFD NCs（治療組）后荷瘤鼠的U87腫瘤相對大小變化曲線；

j） 經過15天的治療周期后，各組腫瘤的體積及重量曲線；

k）尾靜脈注射治療15天后各組解剖的腫瘤數碼照片，紅色圓圈表示腫瘤被消除；

【小結】

施劍林和陳雨等人通過精心設計具有優異生物降解性和生物相容性的多功能納米催化劑，將連續催化的概念引入到納米醫藥中，從而有效的抑制腫瘤生長。實驗中將天然GOD和超小Fe3O4納米粒子同時負載到到大孔徑的DMSN中以構建可連續催化作用的納米催化劑GFD NCs。此已成功地證明了GFD NCs的連鎖催化納米醫學療法的概念。

文獻鏈接：Tumor-selective catalytic nanomedicine by nanocatalyst delivery （Nat. Commun.，2017，doi:10.1038/s41467-017-00424-8）

本文由材料人編輯部生物材料學術組昝菲供稿，材料牛編輯整理。

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