吳富根&陳戰 JACS: 一種光調控的細胞核藥物遞送平臺

【引言】

細胞核是細胞的控制中心，在細胞的生長、代謝、分化和死亡等過程中起著重要的作用。同時，細胞核的功能異樣與癌癥、心功能不全和腦失調等疾病的產生息息相關，因此細胞核成為許多藥物最重要，也是最終的靶點。然而，由于細胞攝取藥物的過程非常復雜，如何將藥物高效的遞送到細胞核中依舊是亟需解決的一大難題。藥物的細胞核遞送面臨著以下幾重屏障，首先需要使藥物順利通過細胞膜，富集在細胞內部。其次，很多藥物在進入細胞后不可避免地被溶酶體捕獲并且難以從溶酶體逃逸，在溶酶體中偏酸性的環境下發生降解，導致其不能進入細胞核中發揮藥效。此外，細胞核表面存在核孔復合物，通常只能允許小分子量的物質自由進出細胞核，而分子量較大的物質及粒徑較大的納米顆粒則難以穿過核孔復合物。因此，對于很多納米藥物而言，即使它們能夠成功地從溶酶體逃逸，但由于核孔復合物的阻攔，這些納米藥物依然無法達到細胞核，從而極大限制了其藥效的發揮。目前最常用的藥物進核策略是利用核定位多肽來增強細胞核對納米藥物的攝取，但這種方法的進核效率十分有限，并且不適用于粒徑較大的納米顆粒。因此，如何發展出一種高效的進核策略來增強小分子藥物及納米藥物在細胞核內的富集成為了一個亟待解決的問題。

【成果簡介】

日前，東南大學生物科學與醫學工程學院、生物電子學國家重點實驗室的吳富根教授和美國密歇根大學的陳戰教授合作，合成了以多面體低聚倍半硅氧烷（POSS）為核心，接枝有光敏劑孟加拉玫瑰紅（RB）和聚乙二醇分子（PEG）的自組裝納米載藥平臺(PPR NPs)，首次實現了光控的細胞核膜通透性調節，并促進了細胞核對小分子藥物以及納米材料的攝取。相關成果以題為“Development of a Light-Controlled Nanoplatform for Direct Nuclear Delivery of Molecular and Nanoscale Materials”發表在Journal of the American Chemical Society上，吳富根教授陳戰教授為該論文的共同通訊作者，東南大學碩士生祝雅璇和博士生賈浩然為共同第一作者。東南大學為該論文第一完成單位。相關工作得到了國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金優秀青年基金、中央高校基本科研專項資金、江蘇省高層次創新創業人才引進計劃（即“雙創人才”）和江蘇省“六大人才高峰”計劃的支持。

【圖文簡介】

圖1 PPR NPs合成及細胞核小分子藥物遞送示意圖

(a) PPR NPs合成及組裝示意圖；

(b) PPR NPs 細胞內吞及光促溶酶體釋放及細胞核膜通透性調節示意圖。

圖2 PPR NPs材料表征及細胞內吞圖

(a) PPR NPs 的動態光散射表征結果及透射電鏡圖；

(b) RB和PPR NPs的熒光發射光譜；

(c) RB和PPR NPs在532 nm激光照射下的單線態氧產生情況；

(d) RB和PPR NPs與人肺癌細胞（A549）共孵育后的共聚焦成像效果圖；

(e) PPR NPs在4℃及疊氮化鈉處理下與A549共孵育后的共聚焦成像圖；

(f) PPR NPs 處理的A549細胞與溶酶體染料的共定位效果圖。

圖3 PPR NPs光照破壞溶酶體及細胞核膜富集效果圖

(a) A549細胞光照前后的吖啶橙染色成像效果圖；

(b) PPR NPs在不同pH下的單線態氧產生；

(c) PPR NPs 在不同pH下的熒光發射光譜；

(d) PPR NPs處理過的A549細胞在光照前后與細胞核染料Hoechst33342共染的成像效果圖；

(e) 圖d中PPR NPs及Hoechst33342熒光統計圖。

圖4 PPR NPs促進納米顆粒進核效果

(a)PPR NPs調控核膜通透性并促進大尺寸納米顆粒進核示意圖；

(b)PPR NPs在光照條件下協助普魯士藍和金納米棒進入細胞核成像圖。

【小結】

本工作合成了以POSS為核心，接枝有光敏劑RB及PEG分子的納米自組裝結構，通過pH響應的單線態氧產生及多氨基引起的質子海綿效應實現了光控的溶酶體逃逸，并且進一步富集于核膜區域實現了細胞核膜通透性的調節。此外，該材料不僅能夠作為納米載體裝載小分子物質實現高效進核，還能夠通過這種光觸發破壞核膜的方法實現其他納米顆粒（如金納米棒和普魯士藍納米顆粒）的進核。相比于常見的細胞核藥物遞送策略（如核定位多肽修飾），這種利用光調控物質進核的方法可控性強，進核效率高，打破了核孔對進核物質尺寸和形貌的限制，并且具有很好的普適性。

文章鏈接：Development of a Light-Controlled Nanoplatform for Direct Nuclear Delivery of Molecular and Nanoscale Materials.（JACS，2018，DOI:?10.1021/jacs.7b13672）

本文由吳富根教授和陳戰教授團隊供稿。

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