ACS Nano: 腫瘤細胞膜涂層輔助的甘露糖修飾的納米顆粒，用于有效的抗腫瘤疫苗接種

【引言】

近些年來，腫瘤預防和腫瘤疫苗治療在腫瘤免疫領域引起了廣大研究者極大的興趣。通過利用患者自身的免疫系統，而不是細胞毒性藥物（如化療）來識別和破壞癌細胞，癌癥免疫療法經常表現出高特異性和低毒性，以根除腫瘤并防止腫瘤復發。目前的癌癥免疫療法，如癌癥疫苗、免疫檢查點阻斷免疫療法、養生細胞療法（CAR-T），在治療不同類型的腫瘤已經顯示出令人鼓舞的臨床效果。然而，在不同種類的癌癥免疫治療策略中，癌癥疫苗的特點是具有相對較低的成本和較高的特異性攻擊腫瘤細胞表現低副作用，具有很大的應用前景。

【成果簡介】

近日，蘇州大學的劉莊教授、彭睿教授和許利耕老師（共同通訊作者）等報道了一種將免疫輔助劑納米顆粒封裝在甘露糖修飾的癌細胞膜上，以構建癌癥疫苗的方法。首先，將PLGA納米粒子加載在toll樣受體7拮抗劑和R837。這些輔助劑納米顆粒（NP-R）被涂上了癌細胞膜（NP-R@M）,其表面蛋白可以作為腫瘤特異性抗原。通過對NP-R@M-M的進一步修飾，獲得的納米疫苗顯示了抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞（DCs））的增強吸收，進而刺激其成熟狀態，從而觸發抗腫瘤免疫反應。隨著預防免疫的發展，將腫瘤的發展作為一種預防疫苗的有效手段，與NP-R@M-M結合在一起，進一步證明了其治療腫瘤的療效。因此，該研究提出的一種創新的方法制備出來的癌癥納米疫苗，在原則上是可以適用于廣泛的腫瘤類型。研究成果以題為“Cancer Cell Membrane-Coated Adjuvant Nanoparticles with Mannose Modification for Effective Anticancer Vaccination”發布在國際著名期刊ACS Nano上。

【圖文導讀】

圖一、負載R873和甘露糖修飾的PLGA NPs(NP-R@M-M)及腫瘤細胞膜的結構?

圖二、納米疫苗的制備及表征?

（a） NP-R@M-M納米疫苗逐步制備的示意圖；

（b） NP@M納米粒子的TEM圖；

（c） 由BCA分析確定PLGA NPs、NP-R、NP@M、NP-R@M和NP-R@M- M樣品的蛋白質含量；

（d） 由動態光散射（DLS）測量的PLGA NPs、NP-R、NP@M、NP-R@M和NP-R@M- M的水動力大小。

圖三、BMDCs 對納米疫苗的細胞吸收?

（a） 用BMDCs在體外對已負載的NP@M和NP@M-M的攝取；

（b） 細胞攝取能力的平均熒光強度；

（c） 用NP@M和NP@M-M處理細胞的CLSM圖像。

圖四、納米疫苗的體外DCs活化?

（a） 不同配方的NPs誘導的DC成熟的流式細胞儀代表性數據；

（b） 不同配方的NPs誘導的DC成熟的統計數據；

（c） 不同的NP配方治療DCs的IL-12的分泌物；

（d） 不同的NP配方治療DCs的TNF-α（d）的分泌物。

圖五、體內外熒光成像顯示淋巴結保留的納米疫苗?

（a） 在皮內注射后在3個不同時間點的小鼠體內熒光圖像的代表，在其后肢上標記為NP-R@M或NP-R@M-M；

（b） 基于（a）的活體成像數據的引流淋巴結的定量熒光信號；

（c） 皮內注射納米顆粒后6小時內分離淋巴結的體外熒光圖像；

（d） 基于（c）分離引流淋巴結(左)熒光信號的量化。

圖六、各種NP制劑的抗腫瘤活性作為預防疫苗?

（a） 腫瘤挑戰實驗設計的示意圖；

（b） B16-OVA腫瘤生長在小鼠的腫瘤生長曲線和不同預處理后NP配方(n≥5 * P < 0.05)；

（c） 用B16-OVA細胞膜制備的NP-R@M-M對小鼠4T1乳腺癌腫瘤的生長曲線；

（d） 通過流式細胞儀檢測細胞內抗原染色的所有T細胞中CD107a陽性細胞的百分比；

（e） 用ELISA法測定免疫小鼠血清中IFN-γ的產量。

【小結】

研究了一種新的納米疫苗的配方（NP-R@M-M）,其中包括黑色素瘤細胞膜的幾個關鍵元素，作為腫瘤特異性抗原，TLR agonist作為輔助劑，甘露糖作為APC識別的一部分。在這種納米疫苗系統中，一般的策略是腫瘤細胞膜的涂層可能是針對不同類型腫瘤開發個性化腫瘤特異性疫苗。R837作為一種強健的輔助劑，可顯著促進腫瘤細胞膜NPs的免疫原性。此外，甘露糖修飾可以促進APCs對疫苗NPs的結合和細胞攝取，進一步提高納米疫苗在淋巴結的保留，使其更有效地進行體內疫苗接種。因此，我們開發的納米疫苗（NP-R@M-M），不僅可以作為預防性疫苗來保護小鼠免受腫瘤細胞的挑戰，還可以作為治療的疫苗，在結合抗體PD -1檢查點阻斷療法時有效地對抗黑色素瘤的進展。更重要的是，這種薄膜涂層的納米疫苗使用的所有材料都是完全生物相容性的，因而有著巨大的臨床應用潛力。

文獻鏈接：Cancer Cell Membrane-Coated Adjuvant Nanoparticles with Mannose Modification for Effective Anticancer Vaccination（ACS Nano, 2018, DOI: 10.1021/acsnano.7b09041）

本文由材料人生物材料組小胖紙編譯。

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