德國埃爾朗根-紐倫堡大學的Andriy Mokhir?教授課題組 Angew:高效率、高特異性腫瘤線粒體膜靶向的化合基團

在過去的十年里，癌癥的治療取得較大的進展，尤其是一些較好的靶向藥的出現，使癌癥的致死率連續降低。目前，增加藥物靶向性的方法包括：設計能靶向腫瘤細胞中過表達的生物大分子（蛋白激酶、特異性受體）或者是能對腫瘤環境響應（較高水平的活性氧）的基團。線粒體因其在細胞中的重要作用，成為抗癌藥物靶向的較好選擇。線粒體的膜電位在腫瘤細胞中比在正常細胞中低，所以離域親脂陽離子（DLC）可以用作腫瘤的靶向基團。但是腫瘤細胞和正常細胞中的電勢相差不大，所以這類靶向藥也可能會作用于正常細胞。

近日，德國埃爾朗根-紐倫堡大學的Andriy Mokhir?教授課題組提出了“活性氧響應基團保護線粒體靶向基團”的概念（pro-DLCs）（圖1A）。作者用活性氧響應的化學結構連接離域親脂陽離子N-烷基氨基二茂鐵（圖1B），這樣的識別基團對腫瘤細胞內線粒體具有更強的靶向性。相關成果以“ROS-responsive N-alkylaminoferrocenes for cancer cell specific

targeting of mitochondria”發表在Angew. Chem.（DOI：10.1002/anie.201805955）

圖1.?pro-DLCs響應原理及相關化學結構式

（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者合成了一些化合物側面證明識別基團超強的選擇性。首先，作者連接兩種熒光基團合成pro-DLCs?1和 pro-DLCs2（圖1B)，通過用pro-DLCs?1與市面上的線粒體示蹤染料R123共同孵育腫瘤細胞（A2780 cells）和人體正常細胞（NHDF cells），可以發現R123和pro-DLCs?1能在腫瘤細胞進行共定位熒光成像，而在正常細胞中只能檢測到R123的熒光（圖2a，c）。然后，作者在正常細胞中加入H₂O₂模擬腫瘤特異性環境，發現正常細胞中也能檢測到R123和pro-DLCs?1的共定位熒光（圖2d）。最后，作者分別用pro-DLCs?2和未經修飾的8（圖1C)與市售線粒體共定位染料TMR共孵育腫瘤細胞，發現只有pro-DLCs?2能與TMR共定位。

圖2.市售染料與各類pro-DLC化合物共聚焦對比圖

（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在腫瘤治療的運用中，作者共價連接臨床用抗癌藥卡波鉑carboplatin合成pro-DLCs3。IC₅₀實驗的結果顯示pro-DLCs3與化合物9有接近的藥物活性，且均遠高于化合物pro-DLCs6 和11（圖3A）。因為pro-DLCs3在細胞中的積累效率與logP值具有相關性，pro-DLCs3只能是通過被動運輸積累到細胞內（圖3B）。隨后，作者發現pro-DLCs3運載Pt的效率高于化合物11（圖3C），側面證明響應結構在靶向上的優越性。最后，作者通過一系列機制探索實驗，知道pro-DLCs3能較大程度的增加腫瘤細胞線粒體膜的電勢（圖3D），減少細胞內GSH濃度（圖3E），增加細胞內的活性氧濃度（圖3F），并且對癌細胞周期的影響較小（圖3G）。

圖3.pro-DLCs3的抗癌機制探索

（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者在本文中證明了其合成的識別基團能特異性靶向腫瘤細胞的線粒體膜結構，所合成的pro-DLCs?1、pro-DLCs?2能和市售染料一樣進行線粒體膜結構熒光成像，且只在腫瘤環境中響應。隨后，一系列實驗的實驗結果顯示出pro-DLCs3的臨床使用的優越性：較強的藥物活性，較高的藥物運載效率。并且，pro-DLCs3較高的藥物活性取決于其對腫瘤細胞線粒體電勢、谷胱甘肽（GSH）以及活性氧（ROS）的影響。這樣的結構具有簡單的響應形式且高效的響應效率，對臨床上腫瘤的診斷及治療具有重大意義。

本文由網絡作者雨回供稿，材料牛整理編輯。

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