Science經典綜述鑒賞:探索構建可控制細胞行為的生物材料表面

【引言】

細胞對其周邊的包括介觀、微觀和納觀在內的各級尺度的化學環境和形貌有著天然的敏感性。因此，通過設計構建具有細胞外環境特點的人工材料可以實現對細胞和組織的各種行為進行調控。這一類生物材料如今已經從宏觀層面的構建延展到從納米尺度水平上進行設計建造。因此其在醫學移植、細胞支持等領域有著極具價值的應用前景，特別是這類材料可以用于構建組織再生的指導性三維環境，醫學研究與臨床意義非常深遠。

【概況】

倫敦帝國理工學院的Molly M. Stevens（通訊作者）等人在Science上發表了題為“Exploring and Engineering the Cell Surface Interface”的綜述文章總結了探索細胞表面-材料之間界面行為的相關研究。傳統的人工生物支架材料的構建著眼于從宏觀層面匹配器官特點從而取代器官在體內發生作用。然而，體內細胞外基質（ECM）中的納米結構能夠形成天然的納米纖維網絡結構，為細胞提供支撐，并且能夠形成具有導向性的環境以指導細胞的行為。因此，每一根纖維都蘊含著從細胞發展到組織的線索，而受此啟發，設計建造同樣結構精巧復雜的材料已成為現實。該文章便是旨在介紹利用天然納米材料的構建方法設計更加仿生細胞環境的生物材料的相關研究。

【圖文導讀】

1.細胞外基質

細胞外膜通常由特定的碳水化合物結構以及至少六種不同的受體系統組成，這些受體可通過與毗鄰的細胞、細胞外基質中的配體以及分泌的信號分子相互作用而被激活。于是，多達數百種蛋白質（配體等主要為蛋白質）涉及到復合刺激受體系統中，進而反過來決定了很多響應性行為，如早期胚胎中的細胞遷移、協調器官生成以及創傷修復等貫穿人一生的生物行為。正是這些諸多的外源性因素高度定義和分化了細胞微環境，是校正組織發育和維持功能的基礎。

圖1 骨骼的分層結構

(A)鈣化的外致密層

(B)圓柱形哈弗斯系統（骨單位）

(C)表面含有多種受體的細胞，可對特異性結合進行響應

(D)由羥基磷灰石和膠原分子組成的細胞外基質納米結構

2.細胞表面的納米尺度構造

細胞表面存在著微米級別的形如谷、脊的形貌特征，這些拓撲形貌可以調控細胞的行為，因此被稱為細胞的拓撲結構反應（topographic reaction）。而細胞外基質中的纖維、基底膜中的納米孔以及骨組織中的羥基磷灰石晶體均為納米尺度構造。大量的仿生驅動研究表明拓撲結構在納米尺度上變化能夠引發多種細胞行為，包括細胞粘附行為、細胞的生長取向、細胞的遷移、表面抗原呈現、細胞骨架凝結、激酶活化以及與轉錄和基因表達相關的信號通路的調節等。

圖2支架結構影響細胞的結合與擴散行為

(A-B)微孔或者微米纖維支架等具有微觀構造，促使細胞的結合與生長扁平化

(C)具有納米尺度構造的支架則具有更大的表面積吸附更多的蛋白質，從而可以暴露更多的結合位點與細胞膜上的受體結合

3.納米尺度支架的構建

為了再生組織，通常需要支架充當主體來支撐細胞的生長等行為。傳統的支架材料在宏觀層面與天然組織有著相似的力學特點。如用于骨組織再生的支架材料，其硬度必須與天然骨骼的硬度相當。而當器官中納米尺度的細節被整合到支架材料中時，可以為細胞生長和運動提供更接近自然的環境。受到天然生物聚合物如膠原的自組裝行為啟發，研究人員將聚多肽自組裝成納米尺度的纖維，這一纖維構成含有多種生物大分子的支架材料，可以顯著提高骨組織再生性能。

圖3 天然和人工纖維的自組裝

(A)膠原纖維的天然組裝

(B)人工類淀粉組裝

(C)人工兩親性多肽組裝

4.多維度繪圖

細胞外環境含有非常豐富的信息，這些信息通過編碼進入到胞外環境可以結合形成多維度的繪圖。而利用這類圖譜可以在組織內指導細胞行為，維持細胞分化。圖譜中信號梯度的變化直接提供了編碼信號，分布在細胞膜上的受體感知到這些信號梯度，以細胞遷移以及基質成分表達等行為作為響應。不同類型的細胞甚至對這些信號梯度變化有著不同的解讀方式，這完全取決于細胞膜受體的成分。

圖4 功能域暴露機制

(A)由隱藏的功能域建構起來的蛋白質在構象變化（表面吸附、蛋白質間作用、力學形變、蛋白質水解）時，可以釋放功能域到環境中

(B)蛋白質構象變化可引起細胞對位點結合的響應，從而使得天然組織可以高效提供多樣化行為繪圖

【小結】

材料的納米構造為指導細胞行為提供了有力的機制工具。目前在整容手術中已有比較成熟的相應技術，例如在骨骼生長過程中通過促進形成成骨細胞而非破骨細胞可以減少無菌性松動的發生以及移植失敗率。為了實現更多的生物化學應用，主要的挑戰在于如何獲得功能性復制天然組織細胞外基質所需的復雜度。為了實現這一點，通過豐富特異性蛋白質的種類和數量來賦予納米構造支架材料更接近細胞外基質環境的功能是目前看來極具意義的研究方向。隨著基質生物學、納米合成、重組DNA技術等領域的發展，制備能夠提供含有豐富的分子和結構信息的組織背景繪圖的材料將會成為組織工程領域的研究熱點。

文獻鏈接：Exploring and Engineering the Cell Surface Interface（Science, 2005, DOI: 10.1126/science.1106587）

本文由材料人學術組NanoCJ供稿，材料牛編輯整理。

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