武漢大學張先正Advanced Functional Materials綜述：基于多肽的多功能納米材料用于腫瘤成像和治療

【前言】

多肽是由各種氨基酸通過酰胺鍵相連組成的。通常情況下，多肽是長度小于或等于50個氨基酸的短鏈。盡管存在各種各樣的氨基酸，但生物體中天然存在的初級氨基酸只有20種。所有的氨基酸都有相似的結構和不同的R側基。R基團的差異決定了多肽結構與功能的多樣性。因此，具有不同R基團的氨基酸通過排列組合能產生多種功能型多肽，這些功能肽在生物醫用領域具有良好的應用潛力。自然界中，多肽是天然蛋白的功能性片段，通常是在研究者們通過分子生物學技術分析天然蛋白時發現的。這些功能性片段雖然體積小，結構簡單，但是通常具有與天然蛋白類似的生物學功能。例如，通過對HIV - 1病毒中TAT蛋白的研究，首例細胞穿透肽(CPPs)被發現并廣泛應用于細胞內的藥物傳遞。與蛋白相比，多肽通常具有合成方法簡單、易于化學修飾、在儲存過程中穩定性好不易變質、易于同其他方法或技術結合等優點。因此，近年來多肽材料在生物醫學領域具有強大的應用前景。

迄今為止，雖然大量的生物醫學難題已經取得了重大的突破，但是腫瘤作為世界范圍內人類死亡的主要原因仍舊無法得到徹底的解決。許多科學家和研究人員在開發腫瘤診斷與治療的新型生物材料方面做出了很多努力與嘗試。多肽基于其優異的生物安全性、潛在的生物降解性和多樣化的生物功能，在生物醫學領域，特別是腫瘤的診斷與治療，具有強大的體內應用潛力，同時展現了其用于開發多功能生物醫用納米材料的優勢。根據多肽的長短以及氨基酸的排列順序，特定的多肽序列具有獨特的生物功能，可用于制備各種不同的多功能納米材料，用于臨床生物醫學研究與應用。這些基于多肽的新型生物材料同時繼承了多肽和傳統生物材料的優點，在開發并設計高效的腫瘤診斷治療策略中發揮著重要的作用。

【成果簡介】

在過去十年中，基于多肽的納米材料被認為是腫瘤成像和治療的新型生物醫學材料。多肽和多肽衍生物基于其優異的生物相容性、多樣化的生物活性、潛在的生物降解性、特定的生物識別能力和易于化學修飾的特性得到了快速的發展。近日，來自武漢大學的張先正教授（通訊作者）在Advanced Functional Materials上發表綜述，概述了迄今為止基于多肽的多功能納米材料的設計和生物醫學應用的發展，重點介紹了它們多樣化的腫瘤診斷與治療方法。

【圖文導讀】

圖1. 腫瘤組織中不同功能型多肽的作用位點示意圖

圖2. 用于腫瘤診療的不同功能型多肽分類示意圖

圖3. 腫瘤細胞靶向肽

圖4. 腫瘤微環境靶向肽

圖5. 腫瘤細胞膜靶向肽

圖6. 腫瘤亞細胞器靶向肽和基質金屬蛋白酶響應肽

圖7. 基質金屬蛋白酶響應肽和凋亡酶響應肽

圖8. 組織蛋白酶響應肽和豆蛋白酶響應肽

圖9. pH響應肽和氧化還原敏感肽

圖10. 治療肽

【總結】

傳統的腫瘤診斷與治療策略在臨床應用中雖然具有多種優勢(如優異的抗腫瘤效果、眾多的治療預后評估和豐富的臨床經驗)，同時也面臨著許多挑戰（包括靶向能力弱、藥物生物利用率低以及嚴重的系統性毒副作用）。在過去的幾十年中，多肽基于其獨特的生物活性等優勢，已經成為推動腫瘤診療多肽功能材料發展的強大驅動力。各種不同的生物活性短肽可以很容易地整合到傳統的腫瘤診斷與治療體系中，以提供多樣化的功能，例如高效的腫瘤靶向能力、特異性腫瘤響應性質和顯著的腫瘤治療效果。在這篇綜述中，作者總結了用于腫瘤成像和治療的功能型多肽和基于多肽的生物材料的最新研究進展和突破。多肽雖然只是這些多功能體系中的微小組成成分，但在實現各種生物醫學功能方面發揮著重要作用。它們具有特定的生物醫學功能，大大增強了腫瘤診斷與治療的效果。

許多傳統納米材料，例如無機納米材料(量子點、金屬納米粒子、介孔二氧化硅納米粒子等)，有機納米材料(半導體聚合物、樹枝狀聚合物、天然聚合物等)和有機-無機雜化納米材料(金屬-有機框架、聚合物包覆的無機納米粒子等)，已經被開發用于腫瘤診療應用。這些納米材料在腫瘤相關的生物醫學應用中具有獨特的功能和優勢。一旦修飾上各種不同的功能型多肽，這些基于多肽的納米材料的優勢將被進一步放大，并同時具備多肽的多功能特點，如特異性的腫瘤靶向性、優異的腫瘤選擇性、精確的瘤內藥物釋放、高效的腫瘤治療效果和精確的腫瘤診斷能力。而且，多肽可以很容易地整合到各種不同的納米材料中，用于開發優異的腫瘤診療一體化的多功能系統。這些基于多肽的多功能系統將極大地促進抗腫瘤研究的發展，并進一步增強從科學研究到臨床應用的轉化。然而，盡管功能型多肽材料在體外和小動物活體實驗中取得了顯著進展，但仍舊很少被應用于臨床試驗。作者總結并列出了以下主要原因。

1) 在生理條件下較弱的穩定性極大地限制了各種多肽和基于多肽的納米材料在腫瘤診斷與治療中的臨床應用。多肽通過酰胺鍵由不同的氨基酸序列組成，在復雜的生理環境中，這些氨基酸序列可以被體內的蛋白酶快速降解并失活。因此，維持多肽的生物活性和功能性在臨床試驗中至關重要。

2) 目前建立的腫瘤模型無法為臨床應用提供明確的指導。通常情況下，腫瘤模型是通過在小動物皮下注射腫瘤細胞的方式建立的，而不是原位誘導產生的原位瘤模型。因此，在一些相對較大的動物(如兔子、豬和恒河猴等)身上來建立原發瘤模型將會提供更好的研究支持。

3) 腫瘤預后研究尚未成為判斷治療后情況的標準程序。例如，長期觀測和系統評估（如血液指標分析、基因檢測、后期腫瘤轉移評估等）應該被建立成一套標準的流程來評估治療效果并監測腫瘤的復發情況。

總之，功能型多肽在腫瘤診斷與治療中展現出了巨大的應用潛力，我們相信功能肽在不久的將來將會廣泛的應用于生物醫學以及腫瘤診療領域。

文獻鏈接：Peptide-Based Multifunctional Nanomaterials for Tumor Imaging and Therapy, (Advanced Functional Materials, 2018, DOI: 10.1002/adfm.201804492)

本文由材料人生物&高分子組Z. Chen編譯。

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