Acc. Chem. Res.：了解納米藥物與生物界面的相互作用

【研究背景】

工程納米材料(ENMs)因其優異的物理化學特性而被開發用于成像、藥物傳遞、診斷和臨床治療。然而，由于我們對納米材料/納米藥物與生物的相互作用認識不足，納米藥物的功能和最終效率仍不能滿足臨床應用需要。生物環境的非平衡、復雜和異質性不可避免地影響納米生物相互作用的每個位點（即，不同生物流體、環境或生物結構的界面）的納米制劑的動態生物特性。例如，納米藥物與生物環境中的生物分子和結構之間的持續相互作用可以影響細胞對納米藥物的攝取或完全改變納米藥物的功能。因此，納米-生物界面的弱驅動力和強驅動力可能引起結構重組、降低生物活性、導致納米材料和/或與生物分子的氧化還原反應功能異常，所有這些都可能導致意想不到的生物學結果。另一方面，這些驅動力也可以被用來減輕ENMs的毒性或提高ENMs的靶向性。因此，全面了解納米生物相互作用的潛在機制對于安全有效的納米藥物的智能設計至關重要。

【成果簡介】

近期，國家納米科學中心陳春英研究員團隊全面綜述了近年來納米藥物納米-生物相互作用的研究進展，重點介紹了納米藥物-生物界面的驅動力和氧化還原反應，這已被公認為調控納米藥物功能和毒性的主要因素。首先，作者深入了解塑造不同納米生物界面（包括蛋白質，細胞膜和生物流體）的驅動力，例如疏水、靜電、氫鍵、分子識別、金屬配位和立體選擇性相互作用。納米顆粒和生物分子的理化性質各不相同，導致蛋白質的結構重組、功能障礙和生物活性喪失；相應的，ENMs的表面性質、生物學功能、細胞內攝取途徑和命運也受到影響。其次，在這些驅動力的作用下，利用與活性氧(ROS)、抗氧化劑、表面吸附分子和氧化還原酶關鍵活性基團的四種氧化還原相互作用，來調節細胞內氧化還原平衡并構建協同納米藥物以對抗細菌和癌癥。納米藥物設計涉及三種電子傳遞機制，包括直接電子注入、表面吸附分子介導和輻射誘導過程。最后，作者討論了影響納米生物相互作用的因素，并提出了相應的策略來操縱納米生物相互作用，以推進納米醫學設計。該成果近日以題為“The Nano?Bio Interactions of Nanomedicines: Understanding the Biochemical Driving Forces and Redox Reactions”發表在知名綜述Acc. Chem. Res.上。

【圖文導讀】

圖一：ENMs與生物分子的相互作用

ENMs在生物分子存在下會遇到多種相互作用，包括靜電相互作用、氫鍵、疏水相互作用、配體-受體相互作用、立體選擇性相互作用、配位和膜曲率效應。

圖二：ENMs與蛋白質或細胞膜界面的相互作用

控制ENM與蛋白質或細胞膜之間界面相互作用的主要驅動力，包括（A）疏水相互作用，（B）鹽橋，（C）立體選擇性相互作用，（D）金屬-配體配位，（E）靜電相互作用和（F）氫鍵。

圖三：細胞內ENMs產生和清除ROS的機制

主要過程為：（1）細胞內超氧陰離子的產生。（2）通過SOD將超氧化物轉化為H2O2和（3）通過還原劑和氧化還原酶（例如：過氧化氫酶）清除細胞內ROS。（4）通過輻射、缺氧或其他物質的刺激產生ROS。（5）通過ENMs清除ROS或抑制ROS產生。（6）ENMs與還原物質的反應或通過H2O2催化生成ROS。

圖四：化學氧化還原反應影響納米—生物相互作用

（A）細胞內ROS轉化和金屬酶催化的ROS氧化還原關系。
（B）ENM通過與氧化還原劑或分子的氧化還原反應作為ROS / RNS促氧化劑或抗氧化劑的四種途徑的示意圖：（i）自由基活性物質；（ii）游離中性分子；（iii）抗氧化生物分子和（iv）氧化還原酶的關鍵活性基團。

圖五：直接電子注入的納米生物界面氧化還原相互作用

（A）ENMs用作ROS/RNS清除劑的示意圖。
（B）Pd納米顆粒的TEM圖像。
（C）顯示CAT / SOD酶活性的Pd納米顆粒的ESR光譜。
（D）Pd納米晶體減少對生物分子（a，脂質; b，蛋白質; c，DNA）的損害。
（E）Pd納米晶體降低了氧化應激誘導的細胞凋亡。

圖六：表面吸附分子介導電子轉移的納米生物界面氧化還原相互作用

（A）ENMs用作ROS/RNS發生器的示意圖。
（B）Pd納米顆粒相應處理后的ROS水平。
（C）相應處理后細菌存活的百分比。
（D）通過SEM觀察Pd納米顆粒處理的細菌形態變化。

圖七：輻射誘導電子轉移的納米生物界面氧化還原相互作用

（A）納米生物界面處輻射誘導的電子轉移過程示意圖。
（B）設計用于裝載DOX作為MCF-7/ADR細胞處理的協同平臺的HCSs。
（C）HCSs的DOX負載能力和TEM成像。
（D）所示制劑的ESR光譜。
（E）通過NIR照射的細胞內分布和DOX釋放。
（F）細胞中HCSs的分布（a）細胞內積累，（b）共聚焦成像，和（c和d）TEM成像。

圖八：影響ENMs氧化還原性質的因素

（A）ENMs的氧化還原相關原子的位置示意圖和生物活性氧化還原對的氧化還原電位。
（B-F）形狀、晶面、缺陷、照射和pH對氧化還原性質的影響。

【總結展望】

ENMs是非常有前景的生物醫學材料，其中臨床安全有效的納米藥物的精確設計仍然非常需要。在本文中，作者總結了從驅動力和氧化還原反應的角度探討納米藥物與生物相互作用的最新成果，增加了對強弱的非共價相互作用以及納米生物界面上氧化還原反應的理解和認識，提供了操縱表面化學和納米蛋白冠相關驅動力的有價值的信息，幫助理解ROS生成所產生的毒性機制。此外，作者還討論了影響納米-生物相互作用的因素，并提出了相應的策略來操縱納米-生物相互作用，以實現安全設計的納米藥物。雖然在開發用于對抗癌癥和細菌的智能納米藥物方面取得了顯著進展，但這一新興領域仍在圍繞許多挑戰發展：
（1）單個納米顆粒表面特性（例如，電子結構、活性部位、分布和表面接枝方向）是異質的，需要在使用前清楚地進行分析和表征。
（2）納米材料的理化性質與功能和毒性之間的定量關系尚不完全清楚。
（3）納米生物相互作用過程的動態、原位、實時、超高速和高分辨率協同研究，所需的先進技術和設備仍然缺乏。
（4）與納米生物相互作用相關的各種物理化學因素的組合，在納米醫學設計中產生了大量的可能性。
因此，通過了解和預測納米-生物相互作用的基本機制，以及納米定量結構-活性關系(nanoQSAR)方法和納米信息學，高通量篩選和計算機模擬方法將促進納米藥物的發展，從而加速潛在的安全有效配方的選擇。作者認為這些障礙將很快被克服，從而更全面地描述納米- 生物之間的相互作用，并將納米醫學帶入下一個階段。

文獻鏈接：The Nano–Bio Interactions of Nanomedicines: Understanding the Biochemical Driving Forces and Redox Reactions (Acc. Chem. Res., 2019, DOI: 10.1021/acs.accounts.9b00126)

1. 團隊介紹；2.團隊在該領域的工作匯總；3.相關優質文獻推薦：

1. 團隊介紹

本課題組建于2006年6月，隸屬于中科院納米生物效應與安全性重點實驗室，由研究員、副研究員，高級工程師、助理研究員及博士后、博士生、碩士生、聯合培養學生構成。
本課題組先后承擔科技部國家重點研發計劃納米專項、973項目課題、國家自然科學基金、歐盟地平線2020項目、歐盟第六、第七框架計劃(EU-FP6&FP7)、國際原子能機構協調研究計劃(IAEA)等多項國內與國際合作項目。在國際重要期刊發表論文200余篇，中國授權專利18項，國際授權專利1項。課題組長陳春英研究員于2018年獲“國家自然科學二等獎”，2017年被評為中國科學院第五屆“十大杰出婦女” ，2014年獲中國青年女科學家獎，多次入選全球高引用科學家，2011年獲“中國標準化杰出人物—創新人物獎”，2012年獲“國家自然科學二等獎(2)”。2018年當選亞洲毒理學會秘書長。課題組內優青1人，學生榮獲國家獎學金5人，朱李月華獎1人，優秀畢業生1人，優秀學生標兵3人，2017年諾貝爾獎獲得者大會中國參會代表1人。
2. 團隊在該領域的工作匯總

團隊針對納米材料生物效應進行了一系列的研究。我們發現血液蛋白分子在納米材料表面的吸附和調理作用，是調控其生物醫學特性與功能的關鍵之一。納米蛋白冠形成及與生物分子相互作用受到納米材料、生物分子理化特性的影響1。同時，我們利用同步輻射技術及理論模擬研究了納米材料與生物分子作用的機制、方式及影響因素2。

1. Rong Cai, Chunying Chen*. The Crown and the Scepter: Roles of the Protein Corona in Nanomedicine. Advanced Materials, 2018, 1805740.
2. Xinyi Wang, Xiaofeng Wang, Xuan Bai , Liang Yan, Tao Liu, Mingzhe Wang, Youtao Song, Guoqing Hu, Zhanjun Gu, Qing Miao, Chunying Chen*. Nanoparticle ligand exchange and its effects at the nanoparticle-cell membrane interface. Nano Letters, 2019, 19 (1): 8-18.
3. Ge Fang#, Weifeng Li#, Xiaomei Shen, Jose Manuel Perez-Aguilar, Yu Chong, Xingfa Gao, Zhifang Chai, Chunying Chen*, Cuicui Ge*, Ruhong Zhou*. Differential Pd-nanocrystal facets demonstrate distinct antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria. Nature Communications, 2018, 9: 129.
4. Yu Chong#, Xing Dai#, Ge Fang, Renfei Wu, Lin Zhao, Xiaochuan Ma, Xin Tian, Sangyun Lee, Chao Zhang, Chunying Chen, Zhifang Chai, Cuicui Ge*, Ruhong Zhou*. Palladium Concave Nanocrystals with High-Index Facets Accelerate Ascorbate Oxidation in Cancer Treatment. Nature Communications, 2018, 9: 4861.

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1. Peng, F.; Setyawati, M. I.; Tee, J. K.; Ding, X.; Wang, J.; Nga, M. E.; Ho, H. K.; Leong, D. T. Nanoparticles Promote In Vivo Breast Cancer Cell Intravasation and Extravasation by Inducing Endothelial Leakiness. Nat. Nanotechnol. 2019, 14, 279?286.
2. Tsoi, K. M.; MacParland, S. A.; Ma, X.-Z.; Spetzler, V. N.; Echeverri, J.; Ouyang, B.; Fadel, S. M.; Sykes, E. A.; Goldaracena, N.; Kaths, J. M.; Conneely, J. B.; Alman, B. A.; Selzner, M.; Ostrowski, M. A.; Adeyi, O. A.; Zilman, A.; McGilvray, I. D.; Chan, W. C. W. Mechanism of Hard-Nanomaterial Clearance by the Liver. Nat. Mater. 2016, 15, 1212.
3. Yu, M.; Song, W.; Tian, F.; Dai, Z.; Zhu, Q.; Ahmad, E.; Guo, S.; Zhu, C.; Zhong, H.; Yuan, Y.; Zhang, T.; Yi, X.; Shi, X.; Gan, Y.; Gao, H. Temperature- and Rigidity-Mediated Rapid Transport of Lipid Nanovesicles in Hydrogels. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2019, 116, 5362?5369.
4. Mirshafiee, V.; Sun, B.; Chang, C. H.; Liao, Y.-P.; Jiang, W.; Jiang, J.; Liu, X.; Wang, X.; Xia, T.; Nel, A. E. Toxicological Profiling of Metal Oxide Nanoparticles in Liver Context Reveals Pyroptosis in Kupffer Cells and Macrophages versus Apoptosis in Hepatocytes. ACS Nano 2018, 12, 3836?3852.

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