Angew. Chem. Int. Ed.：“一心二用”—光增強雙酶活性的納米仿酶用于深層胰腺癌治療

【研究背景】

近年來，由于納米仿酶的高穩定性、低成本和易于制備，它們在生物傳感、抗菌和免疫測定方面得到了迅速發展。例如在腫瘤治療中，納米酶促活性氧（ROS）介導的治療中表現出了巨大的應用前景。然而，高度復雜的腫瘤微環境（TME）導致其催化效率不足，并且難以實現令人滿意的治療效果。因此，開發一種有效的基于納米酶的TME反應策略用于高效腫瘤催化治療是緊迫但具有挑戰性的。在光療的發展下，近紅外（NIR）激光的引入被認為是促進納米酶的催化活性和治療效果的有希望的策略。一方面，有研究報道納米催化劑可以通過直接電子轉移和光增強芬頓反應在光照射下促進ROS的產生。另一方面，通過納米酶的光熱效應可以顯著改善ROS產生。因此，期望納米酶的光增強催化活性和光熱效應實現腫瘤仿酶療法和光熱療法（PTT）的組合平衡。

【成果簡介】

近期，北京化工大學劉慧玉教授聯合中科院理化所張鐵銳研究員基于TME構建了具有雙酶活性的納米酶（PtFe@Fe3O4），用于高效腫瘤仿酶療法。PtFe@Fe3O4在酸性條件下響應H2O2表現出內在的仿POD和仿CAT活性。重要的是，在NIR激光照射下，PtFe@Fe3O4的催化活性顯著增強。同時，對于體內深部腫瘤治療，作者也使用光介入裝置實施原位光增強催化活性策略。結合優良的光熱效應，PtFe@Fe3O4納米酶能夠有效克服腫瘤缺氧，殺滅腫瘤細胞，對胰腺癌的腫瘤抑制率為99.8％。此外，為了更好地理解PtFe@Fe3O4納米酶的催化反應，作者還首次揭示了PtFe納米棒（NRs），Fe3O4納米材料（NPs）和H2O2分子之間的電子轉移過程。這項工作將開辟探索基于納米酶的腫瘤催化治療策略的新視野。該成果近日以題為“Nanozyme with Photo-Enhanced Dual Enzyme-Like Activities for Deep Pancreatic Cancer Therapy”發表在知名期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

【圖文導讀】

圖一：PtFe@Fe3O4 NRs的材料表征

（a）PtFe@Fe3O4 NRs的TEM圖像。
（b-c）PtFe@Fe3O4 NRs的STEM圖像。
（d）O，Fe和Pt的STEM-EDX元素mapping圖像。
（e）PtFe@Fe3O4 NRs的STEM-EDX線掃描。
（f）PtFe@Fe3O4 NRs和PtFe NRs的XRD圖譜。
（g）PtFe@Fe3O4 NRs，PtFe NRs和Fe3O4 NPs的吸收光譜。
（h）在808nm激光照射下測量不同濃度（0, 6.25, 12.5, 25, 50, 100, 200 μg mL-1）的PtFe@Fe3O4 NRs溶液的溫度變化。
（i）在808nm激光照射下四次循環實時測量PtFe@Fe3O4 NRs的溫度變化。

圖二：納米仿酶活性研究

（a）PtFe@Fe3O4 NRs、PtFe NRs和Fe3O4 NPs的仿POD活性。
（b）PtFe@Fe3O4 NRs、PtFe NRs和Fe3O4 NPs的光致增強仿POD活性。
（c）光照時間依賴的吸光度在652nm處變化。
（d）PtFe@Fe3O4 NRs、PtFe NRs和Fe3O4 NPs的仿CAT活性。
（e）PtFe@Fe3O4 NRs、PtFe NRs和Fe3O4 NPs的光致增強仿CAT活性。
（f）PtFe@Fe3O4 NRs有無光照條件下溶液中H2O2的消耗。
（g）不同處理材料中·OH自旋加合物的ESR譜（I: H2O2; II: H2O2-NIR (3 min); III: PtFe@Fe3O4+H2O2; IV: PtFe@Fe3O4+H2O2-NIR 1.5min; V：PtFe@Fe3O4+H2O2-NIR 3 min）。
（h）PtFe@Fe3O4 NRs，PtFe NRs和純Pt NPs的高分辨率Pt 4f XPS光譜。
（i）PtFe@Fe3O4 NRs的高分辨率Fe 2p XPS光譜。

圖三：PtFe@Fe3O4 NRs的體外治療效果

（a）不同濃度PtFe@Fe3O4 NRs孵育的SW1990細胞的存活實驗。
（b）在缺氧/正常氧壓下用PtFe@Fe3O4 NRs和/或沒有808nm光照孵育的SW1990細胞的存活實驗。
（c）不同材料組孵育SW1990細胞的活死染色。
（d）由Hoechst 33342和DiD染色的PtFe@Fe3O4 NRs的光熱效應引起的急性細胞損傷。
（e）DCFH-DA染色的不同材料孵育的SW1990細胞的CLSM圖像。

圖四：PtFe@Fe3O4 NRs的瘤內聚集和改善腫瘤乏氧

（a-b）靜脈注射PtFe@Fe3O4 NRs之前和之后的SW1990荷瘤BALB/c裸鼠的PA成像。
（c-d）注射PtFe@Fe3O4 NRs前后的CT成像。
（e-f）注射前后腫瘤部位的PtFe@Fe3O4 NRs的PA成像。
（g-h）注射PtFe@Fe3O4 NRs后，在腫瘤部位對HbO2和Hb進行PA成像（綠色：PtFe@Fe3O4 NRs；紅色：氧合血紅蛋白；藍色：脫氧血紅蛋白）。
（i）用或不用PtFe@Fe3O4 NRs處理的攜帶SW1990腫瘤的BALB/c裸鼠的腫瘤載玻片的HIF-1α染色。

圖五：PtFe@Fe3O4 NRs的體內光增強治療效果

（a）SW1990荷瘤小鼠腫瘤的實時溫度變化。
（b）荷瘤小鼠的紅外熱圖像。
（c）治療15天期間不同組中小鼠的腫瘤體積。
（d）利用BLI在不同組中以3天間隔連續監測腫瘤區域。
（e）在治療15天期間不同組中小鼠的體重。
（f）不同組中腫瘤組織的H＆E染色圖像。

【總結展望】

綜述所述，作者成功地設計了一種可以響應TME且具有光響應增強的仿雙酶活性的新型納米酶PtFe@Fe3O4 NRs。結合光熱效應后，納米酶實現了高效的深部胰腺癌治療。此外，作者還揭示了增強的仿POD活性和仿CAT活性的可能催化機制：PtFe@Fe3O4 NRs的合成方法有效地實現了電子在兩個不同部分（PtFe NRs和Fe3O4 NPs）的重新分布，從而形成了Pt原子的富電子態。Fe3O4|PtFe@Fe3O4作為電子泵，從H2O2分子中吸取電子并不斷地將電子傳輸到Pt|PtFe@Fe3O4，從而提高催化活性。此外，PtFe@Fe3O4 NRs具有寬的吸收波長，可作為CT和PA成像的雙重造影劑，可作為多模態成像引導的診斷和治療平臺。光增強仿酶活性的納米酶可有效克服腫瘤缺氧，抑制腫瘤生長，對深部胰腺癌具有高效治療作用。作者認為這些具有優異仿酶活性的金屬/金屬氧化物納米材料可為納米藥物的設計提供新的視角。

文獻鏈接：Nanozyme with Photo‐Enhanced Dual Enzyme‐Like Activities for Deep Pancreatic Cancer Therapy (Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201904751)

本文由大兵哥供稿。

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